Изследване как болката може да играе пряка защитна роля в червата

Изследване как болката може да играе пряка защитна роля в червата

В това интервю News Medical разговаря с Исак Чиу, Ph.D., и Daping Yang, Ph.D. от Харвардското медицинско училище за най-новите им изследвания, разкриващи изненадващите свойства на болката.Водач на мисълтаИсак Чиу, д-рDaping Yang, Ph.D.Харвардско медицинско училище

Можете ли да се представите и да ни разкажете малко за вашия опит и какво е вдъхновило последното ви изследване?

Исак Чиу, д-р –Аз съм доцент в Харвардското медицинско училище в катедрата по имунология. Получих докторска степен. направени. по имунология в Харвардския университет и постдокторантското ми обучение по невробиология на болката в Бостънската детска болница. Очарован съм от това как нервната система взаимодейства с имунната система и микробите в защитата, физиологията и болестта на гостоприемника.

Болката е основно, макар и неприятно чувство, което ни предупреждава за опасност. Става все по-ясно, че нервите могат да имат и други функции, включително сигнализиране към епителните клетки, които образуват бариерата на тъканта. Бяхме вдъхновени да разберем дали болковите влакна комуникират директно с епителните клетки в червата, за да ги предпазят от увреждане.

Д-р Янг и неговият съавтор д-р Джейкъбсън откриха, че лигавицата на червата е различна, когато мишките нямат болкови влакна. Това вдъхнови работата, която проведохме в това проучване. Наистина искахме да разберем как болката регулира нивата на слуз и дали това има някакво въздействие върху защитата на чревната тъкан.

Daping Yang, Ph.D. –Моята докторска степен Фокусът на обучението ми беше върху имунологията и преди три години започнах постдокторантската си работа в лабораторията Chiu. Много се интересувам от това как се поддържа хомеостазата на нашата бариерна система на чревната лигавица и как тази система усеща и се адаптира към постоянно променящата се среда. Както всички знаем, пациентите с възпалителни заболявания обикновено страдат от висцерална болка, която също наблюдавахме в нашия модел на миши колит в лабораторията. Въпреки това остава неясно дали болката, освен че служи като предупреждение за опасност, участва в регулирането на защитата на чревната бариера.

Наличието на болка отдавна е известно като алармена система, която ни казва да спрем и да обърнем внимание на телата си. Можете ли да ни кажете повече за самата болка и как работи тази алармена камбана, за да открие възможни щети?

Болката е част от реакцията на тялото към различни вредни стимули като топлина, химически или механични наранявания. Болката се медиира от ноцицепторни неврони, чиито нерви присъстват в тъканта. Ноцицепторните неврони експресират много рецептори, които им позволяват бързо да откриват и реагират на потенциално вредни стимули.

Когато стимулацията на ноцицепторните неврони надхвърли определен праг, се индуцира потенциал за действие, който предава сигнала към нашия мозък през гръбначния мозък, което ни кара да усещаме болка и ни предупреждава за увреждане.

Последните им изследвания показват, че болката е не само алармена система, но също така играе пряка защитна роля в червата, предпазвайки ги от увреждане. Можете ли да ни кажете повече за това как проведохте проучването си?

За да изследваме ролята на ноцицепторните неврони в червата и в защитата на гостоприемника, ние генерирахме мишки без тези неврони, медииращи болката. Тъй като слузната бариера е първата защитна бариера на чревната лигавица, първо се опитахме да измерим дебелината на слузния слой с помощта на имунооцветяване. Установихме, че дебелината на слузта е значително намалена в сравнение с контролната група. Въз основа на тези резултати, ние предположихме, че ноцицепторните неврони могат да участват в производството на слуз. За да потвърдим това, ние също използвахме хемогенетичен подход за активиране на ноцицепторните неврони, което води до драстично увеличена дебелина на слузта.

След това разбрахме как невроните използват сигнал, наречен CGRP, за да комуникират с бокалните клетки, клетките, които покриват червата ни и произвеждат слуз. Това позволява сигнализирането за болка да бъде директно свързано с производството на слуз. Чревните микроби са фактор, който кара невроните да произвеждат CGRP и стимулират бокалните клетки да произвеждат слуз. Открихме също, че капсаицинът, съставката в лютите чушки, намираща се в пикантните храни, също стимулира невроните да произвеждат CGRP и стимулира производството на слуз в червата. И накрая, открихме също, че мишките без ноцицепторни неврони или CGRP са по-податливи на колит.

Резултатите при мишки отговарят ли на вашите очаквания в началото на проучването? Какви интересни резултати открихте?

В началото на нашето проучване бяхме доста непредубедени относно очакванията. Влязохме в проучването, приемайки, че болката и участващите неврони трябва да играят по-активна роля в регулирането на нашата чревна бариерна система. Най-интересният резултат е, че нашето откритие показва, че бокалните клетки, клетките, произвеждащи слуз, силно експресират рецептора Ramp1, който разпознава невропептида CGRP, секретиран от ноцицепторните неврони.

Тези резултати предполагат, че ноцицепторните неврони могат да регулират производството на бокални клетки чрез CGRP, който произвеждат. Това също означава, че производството на слуз е тясно свързано с нервната система. Друго интересно откритие е, че микробиомът на червата може да регулира този процес чрез стимулиране на нервите да освобождават CGRP.

Техните изследвания са установили, че чревните бокалисти клетки освобождават защитна слуз, когато се задействат от директно взаимодействие с чувствителните за болка неврони в червата. Можете ли да ни кажете повече за гоблетните клетки във връзка с резултатите от вашите изследвания?

Бокалистите клетки са основните видове клетки, които произвеждат и секретират слуз в червата. Тъй като червата са „лигавична тъкан“, слузта е основен компонент на червата. От една страна, тя покрива червата и ги предпазва от наранявания. От друга страна, той поддържа здрав микробиом, който може да се храни със захари, свързани със слуз, а също така слузта поддържа разстоянието между вредните микроби и чревната стена.

Открихме, че болковите влакна могат директно да сигнализират на бокалните клетки, за да регулират тяхната функция. При мишки, които нямат тези чувствителни към болка неврони, слузният слой е по-тънък, което води до микробна дисбиоза, което означава, че чревната микробна общност не е нормална. Освен това прави мишките по-податливи на колит, възпаление на дебелото черво. Следователно е важно да се разбере как бокалните клетки получават сигнали от неврони и как това регулира тяхното оцеляване и функция.

Вашето проучване също отбеляза потенциалните недостатъци на потискането на болката. Какви са тези недостатъци и защо е толкова важно да се вземат предвид възможните последствия от блокада на болката?

Тъй като открихме, че болката предпазва червата, като насърчава производството на слуз и поддържа здрав микробиом, потискането на болката може да компрометира това защитно свойство. Има хора с главоболие и мигрена, които в момента приемат лекарства за блокиране на CGRP или неговия рецептор RAMP1. Нашите резултати показват, че блокирането на този път може да доведе до проблеми с чревната бариера, включително производството на слуз, и потенциално също проблеми с микробиома. Вече е известно, че блокирането на CGRP може да причини запек в червата.

Освен блокерите на CGRP, общото блокиране на сигнализирането за болка от опиоиди или други лекарства може да има непредвидени последици върху функцията на чревната бариера или производството на слуз, от които трябва да внимаваме.

Какви са следващите стъпки, за да напреднете в изследванията си?

Ние сме много заинтересовани от по-нататъшното изучаване на това как невроните комуникират с чревните клетки. Особено се интересуваме от това как болковите влакна комуникират с имунните клетки в червата, което може да окаже влияние върху възпалението. Друг много вълнуващ въпрос е как нашият микробиом влияе на болковите фибри в червата.

Едно от заключенията на нашето изследване е, че микробиомът сигнализира чрез тези нерви, за да регулира нивата на слуз. Следователно може да е важно да се определят продуктите на микробите, които действат върху болковите влакна.

Къде читателите могат да намерят повече информация?

Връзка към лабораторията Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

За интервюираните:

Исак Чиу, д-р –Айзък Чиу е доцент в катедрата по имунология в Харвардското медицинско училище. Централният изследователски фокус на д-р Чиу са невро-имунологичните взаимодействия при болка и защитата на гостоприемникаи възпаление. Той откри, че ноцицепторните неврони директно разпознават бактериите и техните медиатори, за да предизвикат болка. Тези неврони сигнализират чрез невропептиди към вродените имунни и епителни клетки в кожата и червата, за да опосредстват бариерен имунитет. Определянето на пресичането на неврони, имуни и микроби може да доведе до нови лечения за болка, инфекция и възпаление.

Д-р Чиу получава докторска степен. Учи имунология в Харвардското медицинско училище в лабораторията на Майк Карол и след това завършва следдокторантското си обучение по невробиология на болката в лабораторията на Клифърд Улф в Бостънската детска болница. През 2014 г. започва позицията си като независим преподавател в Харвардското медицинско училище. Д-р Чиу е получил наградата „Изследователи в патогенезата на инфекциозните заболявания“ от фонда „Бъроуз Уелкъм“, наградата за нов иноватор на директора на NIH и наградата „Бен Барес“ от инициативата Чан-Зукърбърг.

Daping Yang, Ph.D. –Дапинг Янг получава докторска степен. Учи имунология в Шанхайския институт за биологични науки на Китай, където развива изследователските си интереси. През 2020 г. той се присъединява към лабораторията на професор Айзък Чиу в Харвардското медицинско училище като постдокторант с цел да разбере ролята на оста черво-мозък в защитата на бариерата на чревната лигавица по време на хомеостаза и възпаление. Настоящата му работа се фокусира върху това как ноцицепторите и болката предпазват здравето на червата ни.

.