Zkoumání toho, jak by bolest mohla hrát přímou ochrannou roli ve střevech

Zkoumání toho, jak by bolest mohla hrát přímou ochrannou roli ve střevech

V tomto rozhovoru News Medical mluví s Isaacem Chiu, Ph.D., a Daping Yangem, Ph.D. z Harvard Medical School o jejich nejnovějším výzkumu odhalujícím překvapivé vlastnosti bolesti.Myšlenkový vůdceIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvardská lékařská škola

Můžete se nám prosím představit a říct nám něco o své minulosti a o tom, co inspirovalo váš nejnovější výzkum?

Isaac Chiu, Ph.D. –Jsem docentem na Harvard Medical School na katedře imunologie. Získal jsem titul Ph.D. vyrobeno. v imunologii na Harvardově univerzitě a můj postdoktorský výcvik v neurobiologii bolesti v Bostonské dětské nemocnici. Fascinuje mě, jak nervový systém interaguje s imunitním systémem a mikroby při obraně hostitele, fyziologii a nemoci.

Bolest je základní, i když nepříjemný pocit, který nás varuje před nebezpečím. Je stále jasnější, že nervy mohou mít i jiné funkce, včetně signalizace do epiteliálních buněk, které tvoří bariéru tkáně. Inspirovali jsme se, abychom zjistili, zda vlákna bolesti komunikují přímo s epiteliálními buňkami ve střevě, aby je chránily před poškozením.

Dr. Yang a jeho spoluautor Dr. Jacobson zjistili, že slizniční výstelka střev byla jiná, když myši postrádaly vlákna bolesti. To inspirovalo práci, kterou jsme provedli v této studii. Opravdu jsme chtěli pochopit, jak bolest reguluje hladinu hlenu a zda to má nějaký dopad na ochranu střevní tkáně.

Daping Yang, Ph.D. –Můj Ph.D. Těžiště mého výcviku bylo na imunologii a před třemi lety jsem zahájil postdoktorandskou práci v Chiu Lab. Velmi mě zajímá, jak je udržována homeostáza našeho střevního slizničního bariérového systému a jak tento systém snímá a přizpůsobuje se neustále se měnícímu prostředí. Jak všichni víme, pacienti se zánětlivými onemocněními obvykle trpí viscerální bolestí, kterou jsme také pozorovali na našem modelu myší kolitidy v laboratoři. Zůstává však nejasné, zda se bolest kromě toho, že slouží jako varování před nebezpečím, podílí na regulaci ochrany střevní bariéry.

Přítomnost bolesti je již dlouho známá jako poplašný systém, který nám říká, abychom se zastavili a věnovali pozornost svému tělu. Můžete nám říci více o samotné bolesti a o tom, jak tento alarm funguje, aby detekoval možné poškození?

Bolest je součástí reakce těla na různé škodlivé podněty, jako je teplo, chemická nebo mechanická poranění. Bolest je zprostředkována nociceptorovými neurony, jejichž nervy jsou přítomny ve tkáni. Nociceptorové neurony exprimují mnoho receptorů, které jim umožňují rychle detekovat a reagovat na potenciálně škodlivé podněty.

Když stimulace nociceptorových neuronů překročí určitý práh, vyvolá se akční potenciál, který přenese signál do našeho mozku přes míchu, čímž pocítíme bolest a upozorníme na poškození.

Jejich nejnovější výzkum naznačuje, že bolest není jen poplašným systémem, ale hraje také přímou ochrannou roli ve střevě a chrání je před poškozením. Můžete nám říci více o tom, jak jste studium vedli?

Abychom prozkoumali roli nociceptorových neuronů ve střevě a při ochraně hostitele, vytvořili jsme myši, kterým tyto neurony zprostředkovávající bolest chyběly. Protože hlenová bariéra je první obrannou bariérou střevní sliznice, pokusili jsme se nejprve změřit tloušťku hlenové vrstvy pomocí imunobarvení. Zjistili jsme, že tloušťka hlenu byla významně snížena ve srovnání s kontrolní skupinou. Na základě těchto výsledků jsme předpokládali, že nociceptorové neurony by se mohly podílet na produkci hlenu. Abychom to potvrdili, použili jsme také chemogenetický přístup k aktivaci nociceptorových neuronů, což vedlo k dramaticky zvýšené tloušťce hlenu.

Dále jsme přišli na to, jak neurony využívají signál zvaný CGRP ke komunikaci s pohárkovými buňkami, buňkami, které lemují naše střeva a produkují hlen. To umožňuje, aby byla signalizace bolesti přímo spojena s produkcí hlenu. Střevní mikroby jsou faktorem, který způsobuje, že neurony produkují CGRP a stimulují pohárkové buňky k produkci hlenu. Zjistili jsme také, že kapsaicin, složka chilli papriček obsažených v kořeněných jídlech, také stimuluje neurony k produkci CGRP a stimuluje produkci hlenu ve střevě. Nakonec jsme také zjistili, že myši postrádající buď nociceptorové neurony nebo CGRP byly náchylnější ke kolitidě.

Splnily výsledky u myší vaše očekávání na začátku studie? Jaké zajímavé výsledky jste identifikovali?

Na začátku naší studie jsme byli ohledně očekávání poměrně otevření. Do studie jsme šli za předpokladu, že bolest a zapojené neurony musí hrát aktivnější roli při regulaci našeho střevního bariérového systému. Nejzajímavějším výsledkem je, že náš objev ukazuje, že pohárkové buňky, buňky produkující hlen, vysoce exprimují receptor Ramp1, který rozpoznává neuropeptid CGRP vylučovaný nociceptorovými neurony.

Tyto výsledky naznačují, že nociceptorové neurony mohou regulovat produkci pohárkových buněk prostřednictvím CGRP, které produkují. To také znamená, že tvorba hlenu je úzce spojena s nervovým systémem. Dalším zajímavým zjištěním je, že střevní mikrobiom může tento proces regulovat stimulací nervů k uvolňování CGRP.

Jejich výzkum zjistil, že střevní pohárkové buňky uvolňují ochranný hlen, když jsou spuštěny přímou interakcí s neurony ve střevě, které vnímají bolest. Můžete nám v souvislosti s výsledky vašeho výzkumu přiblížit pohárové buňky?

Pohárkové buňky jsou hlavní typy buněk, které produkují a vylučují hlen ve střevech. Vzhledem k tomu, že střevo je „slizniční tkáň“, je hlen základní složkou střeva. Jednak obaluje střeva a chrání je před poraněním. Na druhou stranu udržuje zdravý mikrobiom, který se může živit cukry spojenými s hlenem, a také hlen udržuje vzdálenost mezi škodlivými mikroby a střevní stěnou.

Zjistili jsme, že vlákna bolesti mohou přímo signalizovat pohárkovým buňkám, aby regulovaly svou funkci. U myší, které postrádají tyto neurony vnímající bolest, je vrstva hlenu tenčí, což vede k mikrobiální dysbióze, což znamená, že střevní mikrobiální komunita není normální. To také způsobilo, že myši byly náchylnější ke kolitidě, zánětu tlustého střeva. Proto je důležité pochopit, jak pohárkové buňky přijímají signály z neuronů a jak to reguluje jejich přežití a funkci.

Vaše studie také zaznamenala potenciální nevýhody potlačování bolesti. Jaké jsou tyto nevýhody a proč je tak důležité zvážit možné důsledky blokády bolesti?

Protože jsme zjistili, že bolest chrání střevo podporou produkce hlenu a udržováním zdravého mikrobiomu, potlačení bolesti by mohlo tuto ochrannou vlastnost ohrozit. Existují lidé s bolestmi hlavy a migrénami, kteří v současné době užívají léky na blokování CGRP nebo jeho receptoru RAMP1. Naše výsledky naznačují, že zablokování této cesty by mohlo vést k problémům se střevní bariérou, včetně produkce hlenu, a potenciálně také k problémům s mikrobiomem. Je již známo, že blokování CGRP může způsobit zácpu ve střevech.

Kromě blokátorů CGRP by obecné blokování signalizace bolesti opioidy nebo jinými léky mohlo mít nepředvídatelné důsledky na funkci střevní bariéry nebo produkci hlenu, na které bychom si měli dávat pozor.

Jaké jsou vaše další kroky, abyste pokročili ve výzkumu?

Velmi nás zajímá další studium toho, jak neurony komunikují se střevními buňkami. Zajímá nás zejména, jak komunikují vlákna bolesti s imunitními buňkami ve střevě, což by mohlo mít dopad na zánět. Další velmi vzrušující otázkou je, jak náš mikrobiom ovlivňuje bolestivá vlákna ve střevě.

Jedním ze závěrů našeho výzkumu je, že mikrobiom prostřednictvím těchto nervů signalizuje regulaci hladiny hlenu. Proto může být důležité definovat produkty mikrobů, které působí na vlákna bolesti.

Kde mohou čtenáři najít více informací?

Odkaz na Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

O dotazovaných:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu je docentem na katedře imunologie na Harvard Medical School. Ústředním výzkumným zaměřením Dr. Chiu jsou neuroimunologické interakce při bolesti a obraně hostitelea zánět. Zjistil, že nociceptorové neurony přímo rozpoznávají bakterie a jejich mediátory, aby produkovaly bolest. Tyto neurony signalizují prostřednictvím neuropeptidů vrozeným imunitním a epiteliálním buňkám v kůži a střevech, aby zprostředkovávaly bariérovou imunitu. Definování přeslechu neuron-imunita-mikrobi by mohlo vést k novým způsobům léčby bolesti, infekce a zánětu.

Dr. Chiu získal titul Ph.D. Vystudoval imunologii na Harvard Medical School v laboratoři Mika Carrolla a poté absolvoval postdoktorský výcvik v neurobiologii bolesti v laboratoři Clifforda Woolfa v Boston Children's Hospital. V roce 2014 nastoupil jako nezávislý lektor na Harvard Medical School. Dr. Chiu obdržel cenu Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease od Burroughs Wellcome Fund, cenu ředitele NIH New Innovator Award a cenu Bena Barrese od Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang získal titul Ph.D. Studoval imunologii na Shanghai Institutes for Biological Sciences of China, kde rozvinul své výzkumné zájmy. V roce 2020 nastoupil jako postdoktorand do laboratoře profesora Isaaca Chiu na Harvard Medical School s cílem porozumět roli osy střevo-mozek při ochraně střevní slizniční bariéry během homeostázy a zánětu. Jeho současná práce se zaměřuje na to, jak nociceptory a bolest chrání naše zdraví střev.

.