Undersøgelse af, hvordan smerte kunne spille en direkte beskyttende rolle i tarmene

Undersøgelse af, hvordan smerte kunne spille en direkte beskyttende rolle i tarmene

I dette interview taler News Medical med Isaac Chiu, Ph.D., og Daping Yang, Ph.D. fra Harvard Medical School om deres seneste forskning, der afslører smertens overraskende egenskaber.TankelederIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medical School

Kan du præsentere dig selv og fortælle os lidt om din baggrund og hvad der inspirerede din seneste forskning?

Isaac Chiu, Ph.D. –Jeg er lektor ved Harvard Medical School i Institut for Immunologi. Jeg fik min ph.d. lavet. i immunologi ved Harvard University og min postdoktoruddannelse i smertens neurobiologi på Boston Children's Hospital. Jeg er fascineret af, hvordan nervesystemet interagerer med immunsystemet og mikrober i værtsforsvar, fysiologi og sygdom.

Smerte er en grundlæggende, om end ubehagelig følelse, der advarer os om fare. Det bliver mere og mere klart, at nerver også kan have andre funktioner, herunder signalering til epitelceller, der danner barrieren i et væv. Vi blev inspireret til at finde ud af, om smertefibre kommunikerer direkte med epitelcellerne i tarmen for at beskytte dem mod skader.

Dr. Yang og hans medforfatter Dr. Jacobson opdagede, at slimhinden i tarmene var anderledes, når mus manglede smertefibre. Dette inspirerede det arbejde, vi udførte i denne undersøgelse. Vi ønskede virkelig at forstå, hvordan smerte regulerer slimniveauer, og om dette har nogen indflydelse på tarmvævsbeskyttelse.

Daping Yang, Ph.D. –Min ph.d. Fokus i min uddannelse var på immunologi, og for tre år siden startede jeg mit postdoktorale arbejde i Chiu Lab. Jeg er meget interesseret i, hvordan homeostasen i vores tarmslimhindebarrieresystem vedligeholdes, og hvordan dette system sanser og tilpasser sig det stadigt skiftende miljø. Som vi alle ved, lider patienter med betændelsessygdomme normalt af viscerale smerter, hvilket vi også observerede i vores muse colitis model i laboratoriet. Det er dog stadig uklart, om smerte, ud over at tjene som advarsel om fare, er involveret i reguleringen af ​​tarmbarrierebeskyttelse.

Tilstedeværelsen af ​​smerte har længe været kendt som et alarmsystem, der fortæller os at stoppe op og være opmærksomme på vores kroppe. Kan du fortælle os mere om selve smerten, og hvordan denne alarmklokke fungerer for at opdage mulige skader?

Smerter er en del af kroppens reaktion på forskellige skadelige stimuli såsom varme, kemiske eller mekaniske skader. Smerter medieres af nociceptorneuroner, hvis nerver er til stede i vævet. Nociceptor-neuroner udtrykker mange receptorer, der giver dem mulighed for hurtigt at opdage og reagere på potentielt skadelige stimuli.

Når stimulering af nociceptorneuroner overstiger en vis tærskel, induceres et aktionspotentiale, som transmitterer signalet til vores hjerne gennem rygmarven, hvilket får os til at føle smerte og advare os om skader.

Deres seneste forskning tyder på, at smerte ikke kun er et alarmsystem, men også spiller en direkte beskyttende rolle i tarmen og beskytter den mod skader. Kan du fortælle os mere om, hvordan du har gennemført dit studie?

For at undersøge rollen af ​​nociceptorneuroner i tarmen og i værtsbeskyttelse, genererede vi mus, der manglede disse smerteformidlende neuroner. Da slimbarrieren er den første defensive barriere af tarmslimhinden, forsøgte vi først at måle tykkelsen af ​​slimlaget ved hjælp af immunfarvning. Vi fandt, at slimtykkelsen var signifikant reduceret sammenlignet med kontrolgruppen. Baseret på disse resultater antog vi, at nociceptorneuroner kunne være involveret i slimproduktion. For at bekræfte dette brugte vi også en kemogenetisk tilgang til at aktivere nociceptorneuronerne, hvilket resulterede i dramatisk øget slimtykkelse.

Dernæst fandt vi ud af, hvordan neuroner bruger et signal kaldet CGRP til at kommunikere med bægerceller, de celler, der beklæder vores tarme og producerer slim. Dette gør det muligt for smertesignalering at være direkte forbundet med slimproduktion. Tarmmikrober er en faktor, der får neuroner til at producere CGRP og stimulere bægerceller til at producere slim. Vi fandt også ud af, at capsaicin, ingrediensen i chilipeber, der findes i krydret mad, også stimulerer neuroner til at producere CGRP og stimulerer slimproduktion i tarmen. Endelig fandt vi også, at mus, der manglede enten nociceptor-neuroner eller CGRP, var mere modtagelige for colitis.

Opfyldte resultaterne i mus dine forventninger ved starten af ​​undersøgelsen? Hvilke interessante resultater identificerede du?

I begyndelsen af ​​vores undersøgelse var vi ret åbne omkring forventninger. Vi gik ind i undersøgelsen under antagelse af, at smerte og de involverede neuroner skal spille en mere aktiv rolle i reguleringen af ​​vores tarmbarrieresystem. Det mest interessante resultat er, at vores opdagelse viser, at bægerceller, de slimproducerende celler, i høj grad udtrykker receptoren Ramp1, som genkender neuropeptidet CGRP, der udskilles af nociceptorneuroner.

Disse resultater tyder på, at nociceptor-neuroner kan regulere bægercelleproduktion gennem det CGRP, de producerer. Det betyder også, at slimproduktionen er tæt forbundet med nervesystemet. Et andet interessant fund er, at tarmmikrobiomet kan regulere denne proces ved at stimulere nerver til at frigive CGRP.

Deres forskning har fundet ud af, at tarmbægerceller frigiver beskyttende slim, når de udløses af direkte interaktion med de smertefølende neuroner i tarmen. Kan du fortælle os mere om bægerceller i forbindelse med resultaterne af din forskning?

Bægerceller er de vigtigste celletyper, der producerer og udskiller slim i tarmene. Da tarmen er et "slimhindevæv", er slim en væsentlig bestanddel af tarmen. På den ene side dækker det tarmene og beskytter dem mod skader. På den anden side opretholder det et sundt mikrobiom, der kan fodre på slim-associerede sukkerarter, og slim opretholder også en afstand mellem skadelige mikrober og tarmvæggen.

Vi fandt ud af, at smertefibre direkte kan signalere bægerceller til at regulere deres funktion. Hos mus, der mangler disse smertefølende neuroner, er slimlaget tyndere, hvilket fører til mikrobiel dysbiose, hvilket betyder, at tarmens mikrobielle samfund ikke er normalt. Det gjorde også musene mere modtagelige for colitis, en betændelse i tyktarmen. Derfor er det vigtigt at forstå, hvordan bægerceller modtager signaler fra neuroner, og hvordan dette regulerer deres overlevelse og funktion.

Din undersøgelse bemærkede også de potentielle ulemper ved smerteundertrykkelse. Hvad er disse ulemper, og hvorfor er det så vigtigt at overveje de mulige konsekvenser af en smerteblokade?

Da vi har fundet ud af, at smerte beskytter tarmen ved at fremme slimproduktion og opretholde et sundt mikrobiom, kan undertrykkelse af smerte kompromittere denne beskyttende egenskab. Der er mennesker med hovedpine og migræne, som i øjeblikket tager medicin for at blokere CGRP eller dets receptor RAMP1. Vores resultater tyder på, at blokering af denne vej kan føre til problemer med tarmbarrieren, herunder slimproduktion, og potentielt også problemer med mikrobiomet. Det er allerede kendt, at blokering af CGRP kan forårsage forstoppelse i tarmene.

Ud over CGRP-blokkere kan generel blokering af smertesignalering af opioider eller anden medicin have uforudsete konsekvenser for tarmbarrierefunktionen eller slimproduktion, som vi bør være på vagt over for.

Hvad er de næste skridt for dig for at fremme din forskning?

Vi er meget interesserede i at studere nærmere, hvordan neuroner kommunikerer med tarmceller. Vi er særligt interesserede i, hvordan smertefibre kommunikerer med immunceller i tarmen, hvilket kan have indflydelse på inflammation. Et andet meget spændende spørgsmål er, hvordan vores mikrobiom påvirker smertefibrene i tarmen.

En af konklusionerne af vores forskning er, at mikrobiomet signalerer gennem disse nerver for at regulere slimniveauet. Derfor kan det være vigtigt at definere produkter af mikrober, der virker på smertefibre.

Hvor kan læserne finde mere information?

Link til Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Om interviewpersonerne:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu er lektor ved Institut for Immunologi ved Harvard Medical School. Dr. Chius centrale forskningsfokus er neuro-immunologiske interaktioner i smerte og værtsforsvarog betændelse. Han fandt ud af, at nociceptor-neuroner direkte genkender bakterier og deres mediatorer til at producere smerte. Disse neuroner signalerer via neuropeptider til medfødte immun- og epitelceller i huden og tarmen for at mediere barriereimmunitet. At definere neuron-immun-mikrobe krydstale kan føre til nye behandlinger for smerte, infektion og betændelse.

Dr. Chiu modtog sin ph.d. Han studerede immunologi ved Harvard Medical School i Mike Carrolls laboratorium og afsluttede derefter sin postdoktorale uddannelse i smertens neurobiologi på Clifford Woolfs laboratorium på Boston Children's Hospital. I 2014 begyndte han sin stilling som selvstændig underviser ved Harvard Medical School. Dr. Chiu har modtaget Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award fra Burroughs Wellcome Fund, NIH Director's New Innovator Award og Ben Barres Award fra Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang modtog sin ph.d. Han studerede immunologi ved Shanghai Institutes for Biological Sciences i Kina, hvor han udviklede sine forskningsinteresser. I 2020 sluttede han sig til professor Isaac Chius laboratorium ved Harvard Medical School som postdoc med det mål at forstå tarm-hjerne-aksens rolle i beskyttelsen af ​​tarmslimhindebarrieren under homeostase og inflammation. Hans nuværende arbejde fokuserer på, hvordan nociceptorer og smerte beskytter vores tarmsundhed.

.