Investigando cómo el dolor podría desempeñar un papel protector directo en los intestinos

Investigando cómo el dolor podría desempeñar un papel protector directo en los intestinos

En esta entrevista, News Medical habla con Isaac Chiu, Ph.D., y Daping Yang, Ph.D. de la Facultad de Medicina de Harvard sobre su última investigación que revela las sorprendentes propiedades del dolor.Líder de pensamientoIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Escuela de Medicina de Harvard

¿Podrías presentarte y contarnos un poco sobre tus antecedentes y qué inspiró tu última investigación?

Isaac Chiu, Ph.D. –Soy profesor asociado en la Facultad de Medicina de Harvard en el Departamento de Inmunología. Obtuve mi doctorado. hecho. en Inmunología en la Universidad de Harvard y mi formación postdoctoral en neurobiología del dolor en el Boston Children's Hospital. Me fascina cómo interactúa el sistema nervioso con el sistema inmunológico y los microbios en la defensa, la fisiología y la enfermedad del huésped.

El dolor es un sentimiento básico, aunque desagradable, que nos advierte de un peligro. Cada vez está más claro que los nervios también pueden tener otras funciones, incluida la señalización a las células epiteliales que forman la barrera de un tejido. Nos inspiramos en descubrir si las fibras del dolor se comunican directamente con las células epiteliales del intestino para protegerlas del daño.

El Dr. Yang y su coautor, el Dr. Jacobson, descubrieron que el revestimiento mucoso de los intestinos era diferente cuando los ratones carecían de fibras del dolor. Esto inspiró el trabajo que realizamos en este estudio. Realmente queríamos entender cómo el dolor regula los niveles de moco y si esto tiene algún impacto en la protección del tejido intestinal.

Daping Yang, Ph.D. –Mi doctorado. Mi formación se centró en la inmunología y hace tres años comencé mi trabajo postdoctoral en el Chiu Lab. Estoy muy interesado en cómo se mantiene la homeostasis de nuestro sistema de barrera mucosa intestinal y cómo este sistema detecta y se adapta al entorno en constante cambio. Como todos sabemos, los pacientes con enfermedades inflamatorias suelen sufrir dolor visceral, que también observamos en nuestro modelo de colitis en ratón en el laboratorio. Sin embargo, aún no está claro si el dolor, además de servir como aviso de peligro, interviene en la regulación de la protección de la barrera intestinal.

La presencia de dolor se conoce desde hace mucho tiempo como un sistema de alarma que nos indica que nos detengamos y prestemos atención a nuestro cuerpo. ¿Puedes contarnos más sobre el dolor en sí y cómo funciona esta alarma para detectar posibles daños?

El dolor es parte de la respuesta del cuerpo a diversos estímulos dañinos como el calor, lesiones químicas o mecánicas. El dolor está mediado por neuronas nociceptoras, cuyos nervios están presentes en el tejido. Las neuronas nociceptoras expresan muchos receptores que les permiten detectar y responder rápidamente a estímulos potencialmente dañinos.

Cuando la estimulación de las neuronas nociceptoras supera un determinado umbral, se induce un potencial de acción que transmite la señal a nuestro cerebro a través de la médula espinal, lo que nos hace sentir dolor y alertarnos de daños.

Su última investigación sugiere que el dolor no es sólo un sistema de alarma, sino que también desempeña un papel protector directo en el intestino, protegiéndolo de daños. ¿Puede contarnos más sobre cómo realizó su estudio?

Para examinar el papel de las neuronas nociceptoras en el intestino y en la protección del huésped, generamos ratones que carecían de estas neuronas mediadoras del dolor. Dado que la barrera mucosa es la primera barrera defensiva de la mucosa intestinal, primero intentamos medir el grosor de la capa mucosa mediante inmunotinción. Descubrimos que el espesor del moco se redujo significativamente en comparación con el grupo de control. Con base en estos resultados, planteamos la hipótesis de que las neuronas nociceptoras podrían estar involucradas en la producción de moco. Para confirmar esto, también utilizamos un enfoque quimiogenético para activar las neuronas nociceptoras, lo que resultó en un aumento dramático del espesor del moco.

A continuación, descubrimos cómo las neuronas utilizan una señal llamada CGRP para comunicarse con las células caliciformes, las células que recubren nuestros intestinos y producen moco. Esto permite que la señalización del dolor esté directamente relacionada con la producción de moco. Los microbios intestinales son un factor que hace que las neuronas produzcan CGRP y estimulen las células caliciformes para que produzcan moco. También descubrimos que la capsaicina, el ingrediente de los chiles que se encuentra en las comidas picantes, también estimula las neuronas para producir CGRP y estimula la producción de moco en el intestino. Finalmente, también descubrimos que los ratones que carecían de neuronas nociceptoras o de CGRP eran más susceptibles a la colitis.

¿Los resultados en ratones cumplieron con sus expectativas al inicio del estudio? ¿Qué resultados interesantes identificó?

Al comienzo de nuestro estudio, teníamos una mentalidad bastante abierta en cuanto a las expectativas. Entramos en el estudio asumiendo que el dolor y las neuronas involucradas deben desempeñar un papel más activo en la regulación de nuestro sistema de barrera intestinal. El resultado más interesante es que nuestro descubrimiento muestra que las células caliciformes, las células productoras de moco, expresan en gran medida el receptor Ramp1, que reconoce el neuropéptido CGRP secretado por las neuronas nociceptoras.

Estos resultados sugieren que las neuronas nociceptoras pueden regular la producción de células caliciformes a través del CGRP que producen. Esto también significa que la producción de moco está estrechamente relacionada con el sistema nervioso. Otro hallazgo interesante es que el microbioma intestinal puede regular este proceso estimulando los nervios para que liberen CGRP.

Su investigación ha descubierto que las células caliciformes intestinales liberan moco protector cuando se activan mediante la interacción directa con las neuronas sensibles al dolor en el intestino. ¿Puede contarnos más sobre las células caliciformes en relación con los resultados de su investigación?

Las células caliciformes son los principales tipos de células que producen y secretan moco en los intestinos. Dado que el intestino es un "tejido mucoso", la mucosidad es un componente esencial del intestino. Por un lado, cubre los intestinos y los protege de lesiones. Por otro lado, mantiene un microbioma saludable que puede alimentarse de los azúcares asociados al moco, y además el moco mantiene una distancia entre los microbios dañinos y la pared intestinal.

Descubrimos que las fibras del dolor pueden indicar directamente a las células caliciformes que regulen su función. En ratones que carecen de estas neuronas sensibles al dolor, la capa de moco es más fina, lo que provoca disbiosis microbiana, lo que significa que la comunidad microbiana intestinal no es normal. También hizo que los ratones fueran más susceptibles a la colitis, una inflamación del colon. Por tanto, es importante comprender cómo las células caliciformes reciben señales de las neuronas y cómo esto regula su supervivencia y función.

Su estudio también señaló las posibles desventajas de la supresión del dolor. ¿Cuáles son estas desventajas y por qué es tan importante considerar las posibles consecuencias de un bloqueo del dolor?

Dado que hemos descubierto que el dolor protege el intestino al promover la producción de moco y mantener un microbioma saludable, suprimir el dolor podría comprometer esta propiedad protectora. Hay personas con dolores de cabeza y migrañas que actualmente toman medicamentos para bloquear el CGRP o su receptor RAMP1. Nuestros resultados sugieren que bloquear esta vía podría provocar problemas con la barrera intestinal, incluida la producción de moco, y potencialmente también problemas con el microbioma. Ya se sabe que el bloqueo del CGRP puede provocar estreñimiento en los intestinos.

Más allá de los bloqueadores de CGRP, el bloqueo general de la señalización del dolor por parte de opioides u otros medicamentos podría tener consecuencias imprevistas sobre la función de la barrera intestinal o la producción de moco de las que debemos tener cuidado.

¿Cuáles son los próximos pasos para avanzar en su investigación?

Estamos muy interesados ​​en seguir estudiando cómo se comunican las neuronas con las células intestinales. Estamos particularmente interesados ​​en cómo las fibras del dolor se comunican con las células inmunes en el intestino, lo que podría tener un impacto en la inflamación. Otra cuestión muy interesante es cómo influye nuestro microbioma en las fibras del dolor del intestino.

Una de las conclusiones de nuestra investigación es que el microbioma envía señales a través de estos nervios para regular los niveles de moco. Por tanto, puede ser importante definir los productos de los microbios que actúan sobre las fibras del dolor.

¿Dónde pueden los lectores encontrar más información?

Enlace al Laboratorio Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

Sobre los entrevistados:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu es profesor asociado del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de Harvard. El foco central de investigación del Dr. Chiu son las interacciones neuroinmunológicas en el dolor y la defensa del huésped.e inflamación. Descubrió que las neuronas nociceptoras reconocen directamente las bacterias y sus mediadores para producir dolor. Estas neuronas envían señales a través de neuropéptidos a las células epiteliales e inmunes innatas de la piel y el intestino para mediar la inmunidad de barrera. Definir la diafonía entre neuronas, inmunidad y microbios podría conducir a nuevos tratamientos para el dolor, la infección y la inflamación.

El Dr. Chiu recibió su doctorado. Estudió inmunología en la Facultad de Medicina de Harvard en el laboratorio de Mike Carroll y luego completó su formación postdoctoral en neurobiología del dolor en el laboratorio de Clifford Woolf en el Boston Children's Hospital. En 2014, comenzó a trabajar como profesor independiente en la Facultad de Medicina de Harvard. El Dr. Chiu ha recibido el Premio a Investigadores en Patogénesis de Enfermedades Infecciosas del Fondo Burroughs Wellcome, el Premio al Nuevo Innovador del Director de los NIH y el Premio Ben Barres de la Iniciativa Chan-Zuckerberg.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang recibió su doctorado. Estudió inmunología en los Institutos de Ciencias Biológicas de Shanghai de China, donde desarrolló sus intereses de investigación. En 2020, se unió al laboratorio del profesor Isaac Chiu en la Facultad de Medicina de Harvard como becario postdoctoral con el objetivo de comprender el papel del eje intestino-cerebro en la protección de la barrera mucosa intestinal durante la homeostasis y la inflamación. Su trabajo actual se centra en cómo los nociceptores y el dolor protegen nuestra salud intestinal.

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