Uuritakse, kuidas valu võib soolestikus otsest kaitsvat rolli mängida

Uuritakse, kuidas valu võib soolestikus otsest kaitsvat rolli mängida

Selles intervjuus räägib News Medical Ph.D. Isaac Chiu ja Ph.D. Daping Yangiga. Harvardi meditsiinikoolist oma viimaste uuringute kohta, mis paljastavad valu üllatavad omadused.MõttejuhtIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvardi meditsiinikool

Kas saaksite end palun tutvustada ja natuke rääkida oma taustast ja sellest, mis inspireeris teie viimast uurimistööd?

Isaac Chiu, Ph.D. –Olen Harvardi meditsiinikooli immunoloogia osakonna dotsent. Sain doktorikraadi. tehtud. Immunoloogias Harvardi Ülikoolis ja minu järeldoktorantuuris valu neurobioloogias Bostoni Lastehaiglas. Mind paelub see, kuidas närvisüsteem suhtleb immuunsüsteemi ja mikroobidega peremeesorganismi kaitses, füsioloogias ja haigustes.

Valu on põhiline, ehkki ebameeldiv tunne, mis hoiatab meid ohu eest. Üha selgemaks saab, et närvidel võib olla ka muid funktsioone, sealhulgas signaali edastamine koe barjääri moodustavatele epiteelirakkudele. Saime inspiratsiooni välja selgitada, kas valukiud suhtlevad otseselt soolestiku epiteelirakkudega, et kaitsta neid kahjustuste eest.

Dr Yang ja tema kaasautor dr Jacobson avastasid, et soolte limaskest oli erinev, kui hiirtel puudusid valukiud. See inspireeris selles uuringus tehtud tööd. Tahtsime tõesti mõista, kuidas valu reguleerib lima taset ja kas see mõjutab soolestiku koe kaitset.

Daping Yang, Ph.D. –Minu Ph.D. Minu koolituse fookus oli immunoloogial ja kolm aastat tagasi alustasin oma järeldoktorantuuriga Chiu laboris. Mind huvitab väga, kuidas säilib meie soole limaskesta barjäärisüsteemi homöostaas ning kuidas see süsteem tajub ja kohaneb pidevalt muutuvat keskkonda. Nagu me kõik teame, kannatavad põletikuliste haigustega patsiendid tavaliselt vistseraalse valu all, mida täheldasime ka laboris oma hiire koliidi mudelis. Siiski jääb ebaselgeks, kas valu lisaks ohu hoiatamisele on seotud ka soolebarjääri kaitse reguleerimisega.

Valu olemasolu on pikka aega tuntud häiresüsteemina, mis käsib meil peatuda ja pöörata tähelepanu oma kehale. Kas saate rääkida valust endast ja sellest, kuidas see häirekell võimalikke kahjustusi tuvastab?

Valu on osa keha reaktsioonist erinevatele kahjulikele stiimulitele nagu kuumus, keemilised või mehaanilised vigastused. Valu vahendavad notsitseptorneuronid, mille närvid koes esinevad. Notsitseptorneuronid ekspresseerivad palju retseptoreid, mis võimaldavad neil kiiresti tuvastada potentsiaalselt kahjulikke stiimuleid ja neile reageerida.

Kui notsitseptor-neuronite stimulatsioon ületab teatud läve, indutseeritakse aktsioonipotentsiaal, mis edastab signaali meie ajju läbi seljaaju, põhjustades valu tundmist ja hoiatades meid kahjustuste eest.

Nende viimased uuringud näitavad, et valu ei ole ainult häiresüsteem, vaid mängib ka otsest kaitsvat rolli soolestikus, kaitstes seda kahjustuste eest. Kas saate meile lähemalt rääkida, kuidas oma uuringut läbi viisite?

Et uurida notsitseptorneuronite rolli soolestikus ja peremeesorganismi kaitses, genereerisime hiired, kellel puudusid need valu vahendavad neuronid. Kuna limabarjäär on soole limaskesta esimene kaitsebarjäär, proovisime esmalt mõõta limakihi paksust immunovärvimise abil. Leidsime, et lima paksus oli kontrollrühmaga võrreldes oluliselt vähenenud. Nende tulemuste põhjal oletasime, et notsitseptorneuronid võivad olla seotud lima tootmisega. Selle kinnitamiseks kasutasime notsitseptorneuronite aktiveerimiseks ka kemogeneetilist lähenemist, mille tulemuseks oli dramaatiliselt suurenenud lima paksus.

Järgmisena saime aru, kuidas neuronid kasutavad CGRP-nimelist signaali, et suhelda pokaalrakkudega, rakkudega, mis vooderdavad meie soolestikku ja toodavad lima. See võimaldab valu signaalimist otseselt seostada lima tootmisega. Soolestiku mikroobid on tegur, mis paneb neuronid tootma CGRP-d ja stimuleerib pokaalrakke tootma lima. Samuti leidsime, et kapsaitsiin, vürtsikates toitudes leiduv tšillipipra koostisosa, stimuleerib ka neuroneid tootma CGRP-d ja stimuleerib lima tootmist soolestikus. Lõpuks leidsime ka, et hiired, kellel puudusid notsitseptor-neuronid või CGRP, olid koliidile vastuvõtlikumad.

Kas tulemused hiirtel vastasid teie ootustele uuringu alguses? Milliseid huvitavaid tulemusi tuvastasite?

Uuringu alguses olime ootuste suhtes üsna avatud. Läksime uuringusse, eeldades, et valu ja kaasatud neuronid peavad mängima aktiivsemat rolli meie soolebarjäärisüsteemi reguleerimisel. Kõige huvitavam tulemus on see, et meie avastus näitab, et pokaalrakud, lima tootvad rakud, ekspresseerivad kõrgelt retseptorit Ramp1, mis tunneb ära notsitseptor-neuronite sekreteeritava neuropeptiidi CGRP.

Need tulemused viitavad sellele, et notsitseptorneuronid võivad reguleerida pokaalrakkude tootmist nende toodetud CGRP kaudu. See tähendab ka seda, et lima tootmine on tihedalt seotud närvisüsteemiga. Veel üks huvitav leid on see, et soolestiku mikrobioom saab seda protsessi reguleerida, stimuleerides närve vabastama CGRP.

Nende uuringud on leidnud, et soole pokaalrakud vabastavad kaitsva lima, kui selle käivitab otsene interaktsioon soolestiku valutundlike neuronitega. Kas saate oma uurimistöö tulemustega seoses pokaalrakkudest lähemalt rääkida?

Pokaalrakud on peamised rakutüübid, mis toodavad ja eritavad soolestikus lima. Kuna soolestik on "limaskude", on lima soolestiku oluline komponent. Ühelt poolt katab see soolestikku ja kaitseb neid vigastuste eest. Teisest küljest säilitab see terve mikrobioomi, mis suudab toituda limaga seotud suhkrutest, samuti hoiab lima vahemaad kahjulike mikroobide ja sooleseina vahel.

Leidsime, et valukiud võivad pokaalrakkudele nende funktsiooni reguleerimiseks otse signaali anda. Hiirtel, kellel puuduvad need valutundlikud neuronid, on limakiht õhem, mis põhjustab mikroobset düsbioosi, mis tähendab, et soolestiku mikroobide kooslus ei ole normaalne. Samuti muutis see hiired vastuvõtlikumaks koliidile, käärsoolepõletikule. Seetõttu on oluline mõista, kuidas pokaalrakud saavad neuronitelt signaale ja kuidas see reguleerib nende ellujäämist ja funktsiooni.

Teie uuring märkis ka valu summutamise võimalikke varjukülgi. Millised on need puudused ja miks on nii oluline arvestada valubloki võimalike tagajärgedega?

Kuna oleme avastanud, et valu kaitseb soolestikku, soodustades lima tootmist ja säilitades terve mikrobioomi, võib valu mahasurumine seda kaitsvat omadust kahjustada. On inimesi, kellel on peavalu ja migreen, kes võtavad praegu ravimeid CGRP või selle retseptori RAMP1 blokeerimiseks. Meie tulemused näitavad, et selle raja blokeerimine võib põhjustada probleeme soolebarjääriga, sealhulgas lima tootmist, ja potentsiaalselt ka probleeme mikrobiomiga. Juba on teada, et CGRP blokeerimine võib põhjustada kõhukinnisust soolestikus.

Lisaks CGRP blokaatoritele võib valusignaalide üldisel blokeerimisel opioidide või muude ravimitega olla ettenägematud tagajärjed soolebarjääri funktsioonile või lima tootmisele, mille suhtes peaksime olema ettevaatlikud.

Millised on järgmised sammud oma uurimistöö edendamiseks?

Oleme väga huvitatud edasisest uurimisest, kuidas neuronid suhtlevad soolerakkudega. Oleme eriti huvitatud sellest, kuidas valukiud suhtlevad soolestiku immuunrakkudega, mis võib põletikku mõjutada. Teine väga põnev küsimus on see, kuidas meie mikrobioom mõjutab soolestiku valukiude.

Üks meie uurimistöö järeldusi on see, et mikrobioom annab nende närvide kaudu signaale, et reguleerida lima taset. Seetõttu võib olla oluline määratleda valukiududele mõjutavate mikroobide tooted.

Kust saavad lugejad rohkem teavet?

Link Chiu laborisse: http://chiulab.med.harvard.edu

Intervjueeritavate kohta:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu on Harvardi meditsiinikooli immunoloogia osakonna dotsent. Dr. Chiu uurimistöö keskmes on neuroimmunoloogilised koostoimed valu ja peremeesorganismi kaitsesja põletik. Ta leidis, et notsitseptorneuronid tunnevad valu tekitamiseks otseselt ära bakterid ja nende vahendajad. Need neuronid annavad neuropeptiidide kaudu signaali kaasasündinud immuun- ja epiteelirakkudele nahas ja soolestikus, et vahendada barjääri immuunsust. Neuronide-immuun-mikroobide läbirääkimiste määratlemine võib viia uute valu, infektsiooni ja põletiku ravimeetoditeni.

Dr Chiu sai doktorikraadi. Ta õppis immunoloogiat Harvardi meditsiinikoolis Mike Carrolli laboris ja seejärel lõpetas valu neurobioloogia alal järeldoktorantuuri Clifford Woolfi laboris Bostoni lastehaiglas. 2014. aastal asus ta tööle Harvardi meditsiinikooli sõltumatu õppejõuna. Dr Chiu on saanud Burroughs Wellcome Fundilt nakkushaiguste patogeneesi uurijate auhinna, NIH direktori uue uuendaja auhinna ja Chan-Zuckerbergi algatuse Ben Barresi auhinna.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang sai doktorikraadi. Ta õppis immunoloogiat Shanghai Bioloogiateaduste Instituudis Hiinas, kus arendas oma uurimishuve. 2020. aastal liitus ta Harvardi meditsiinikooli professor Isaac Chiu laboriga järeldoktorandina eesmärgiga mõista soole-aju telje rolli soole limaskesta barjääri kaitsmisel homöostaasi ja põletiku ajal. Tema praegune töö keskendub sellele, kuidas notsitseptorid ja valu kaitsevad meie soolestiku tervist.

.