Tutkitaan, kuinka kivulla voi olla suora suojaava rooli suolistossa

Tutkitaan, kuinka kivulla voi olla suora suojaava rooli suolistossa

Tässä haastattelussa News Medical puhuu Ph.D. Isaac Chiun ja Ph.D. Daping Yangin kanssa. Harvard Medical Schoolista heidän uusimmasta tutkimuksestaan, joka paljastaa kivun yllättävät ominaisuudet.Ajatuksen johtajaIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medical School

Voisitko esitellä itsesi ja kertoa meille hieman taustastasi ja siitä, mikä inspiroi viimeisimpään tutkimukseesi?

Isaac Chiu, Ph.D. –Olen apulaisprofessori Harvard Medical Schoolissa immunologian osastolla. Sain Ph.D. tehty. Immunologiassa Harvardin yliopistossa ja tohtorikoulutukseni kivun neurobiologiassa Bostonin lastensairaalassa. Minua kiehtoo hermoston vuorovaikutus immuunijärjestelmän ja mikrobien kanssa isäntäpuolustuksessa, fysiologiassa ja taudeissa.

Kipu on perustunne, joskin epämiellyttävä, joka varoittaa meitä vaarasta. On käymässä yhä selvemmäksi, että hermoilla voi olla myös muita toimintoja, mukaan lukien signalointi epiteelisoluille, jotka muodostavat kudoksen esteen. Saimme inspiraatiota selvittää, kommunikoivatko kipukuidut suoraan suoliston epiteelisolujen kanssa suojatakseen niitä vaurioilta.

Tohtori Yang ja hänen kirjoittajansa tohtori Jacobson havaitsivat, että suoliston limakalvo oli erilainen, kun hiiriltä puuttui kipukuituja. Tämä inspiroi tässä tutkimuksessa tekemäämme työtä. Halusimme todella ymmärtää, kuinka kipu säätelee limapitoisuutta ja onko sillä vaikutusta suoliston kudosten suojaukseen.

Daping Yang, Ph.D. –Tohtorini Koulutukseni painopiste oli immunologiassa, ja kolme vuotta sitten aloitin tohtorityöni Chiu Labissa. Olen erittäin kiinnostunut siitä, kuinka suolen limakalvoestejärjestelmämme homeostaasia säilyy ja kuinka tämä järjestelmä havaitsee ja mukautuu jatkuvasti muuttuvaan ympäristöön. Kuten kaikki tiedämme, tulehdussairautta sairastavat potilaat kärsivät yleensä sisäelinten kivusta, jota havaitsimme myös laboratoriossa hiiren paksusuolentulehdusmallissamme. Epäselväksi jää kuitenkin, liittyykö kipu sen lisäksi, että se toimii varoituksena vaarasta, myös suoliston suojan säätelyssä.

Kivun läsnäolo on pitkään tunnettu hälytysjärjestelmänä, joka kehottaa meitä pysähtymään ja kiinnittämään huomiota kehoomme. Voitko kertoa meille lisää itse kivusta ja siitä, miten tämä hälytyskello havaitsee mahdolliset vauriot?

Kipu on osa kehon reaktiota erilaisiin haitallisiin ärsykkeisiin, kuten kuumuuteen, kemiallisiin tai mekaanisiin vammoihin. Kipua välittävät nosiseptorihermosolut, joiden hermot ovat kudoksessa. Nosiseptorihermosolut ekspressoivat monia reseptoreita, joiden avulla ne havaitsevat nopeasti mahdollisesti haitallisia ärsykkeitä ja reagoivat niihin.

Kun nosiseptorihermosolujen stimulaatio ylittää tietyn kynnyksen, indusoituu toimintapotentiaali, joka välittää signaalin aivoihimme selkäytimen kautta, jolloin tunnemme kipua ja varoitamme vaurioista.

Heidän viimeisimmät tutkimuksensa viittaavat siihen, että kipu ei ole vain hälytysjärjestelmä, vaan sillä on myös suora suojaava rooli suolistossa ja suojelee sitä vaurioilta. Voitko kertoa meille lisää, miten suoritit tutkimuksesi?

Tutkiaksemme nosiseptorihermosolujen roolia suolistossa ja isännän suojassa loimme hiiriä, joista puuttuivat nämä kipua välittävät neuronit. Koska limaeste on suolen limakalvon ensimmäinen puolustuseste, yritimme ensin mitata limakerroksen paksuutta immunovärjäyksellä. Havaitsimme, että liman paksuus oli merkittävästi pienempi verrattuna kontrolliryhmään. Näiden tulosten perusteella oletimme, että nosiseptorihermosolut saattavat olla mukana liman tuotannossa. Tämän vahvistamiseksi käytimme myös kemogeneettistä lähestymistapaa nosiseptorihermosolujen aktivoimiseen, mikä johti dramaattisesti lisääntyneeseen liman paksuuteen.

Seuraavaksi selvitimme, kuinka hermosolut käyttävät CGRP-nimistä signaalia kommunikoidakseen pikarisolujen kanssa, solujen kanssa, jotka reunustavat suolistoamme ja tuottavat limaa. Tämä mahdollistaa kivun signaloinnin kytkemisen suoraan liman tuotantoon. Suolistomikrobit ovat tekijä, joka saa neuronit tuottamaan CGRP:tä ja stimuloi pikarisoluja tuottamaan limaa. Havaitsimme myös, että kapsaisiini, mausteisten ruokien chilipippurien ainesosa, stimuloi myös hermosoluja tuottamaan CGRP:tä ja stimuloi liman tuotantoa suolistossa. Lopuksi havaitsimme myös, että hiiret, joista puuttuivat joko nosiseptorihermosolut tai CGRP, olivat alttiimpia paksusuolentulehdukselle.

Vastasivatko tulokset hiirillä odotuksiasi tutkimuksen alussa? Mitä mielenkiintoisia tuloksia löysit?

Tutkimuksemme alussa olimme melko avoimia odotusten suhteen. Lähdimme tutkimukseen olettaen, että kivulla ja siihen liittyvillä hermosoluilla on oltava aktiivisempi rooli suoliston estejärjestelmän säätelyssä. Mielenkiintoisin tulos on, että löytömme osoittaa, että pikarisolut, limaa tuottavat solut, ekspressoivat voimakkaasti reseptoria Ramp1, joka tunnistaa nosiseptorihermosolujen erittämän neuropeptidin CGRP.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että nosiseptorihermosolut voivat säädellä pikarisolujen tuotantoa tuottamiensa CGRP:n kautta. Tämä tarkoittaa myös, että liman tuotanto liittyy läheisesti hermostoon. Toinen mielenkiintoinen havainto on, että suoliston mikrobiomi voi säädellä tätä prosessia stimuloimalla hermoja vapauttamaan CGRP:tä.

Heidän tutkimuksensa ovat osoittaneet, että suolen pikarisolut vapauttavat suojaavaa limaa, kun ne laukaisevat sen suorasta vuorovaikutuksesta suolen kipua tunnistavien hermosolujen kanssa. Voitko kertoa meille lisää pikarisoluista tutkimuksesi tulosten yhteydessä?

Pikarisolut ovat tärkeimpiä solutyyppejä, jotka tuottavat ja erittävät limaa suolistossa. Koska suolisto on "limakudos", lima on olennainen osa suolistoa. Toisaalta se peittää suolet ja suojaa niitä vaurioilta. Toisaalta se ylläpitää tervettä mikrobiomia, joka voi ruokkia limaan liittyviä sokereita, ja myös lima ylläpitää etäisyyttä haitallisten mikrobien ja suolen seinämän välillä.

Havaitsimme, että kipukuidut voivat suoraan viestiä pikarisoluista säätelemään toimintaansa. Hiirillä, joilla ei ole näitä kipua tunnistavia hermosoluja, limakerros on ohuempi, mikä johtaa mikrobien dysbioosiin, mikä tarkoittaa, että suoliston mikrobiyhteisö ei ole normaali. Se teki myös hiiret alttiimpia paksusuolentulehdukselle, paksusuolentulehdukselle. Siksi on tärkeää ymmärtää, kuinka pikarisolut vastaanottavat signaaleja hermosoluilta ja kuinka tämä säätelee niiden selviytymistä ja toimintaa.

Tutkimuksesi totesi myös kivun tukahduttamisen mahdolliset haittapuolet. Mitä nämä haitat ovat ja miksi on niin tärkeää ottaa huomioon kipusalpauksen mahdolliset seuraukset?

Koska olemme havainneet, että kipu suojaa suolistoa edistämällä liman tuotantoa ja ylläpitämällä tervettä mikrobiomia, kivun tukahduttaminen voi vaarantaa tämän suojaavan ominaisuuden. Jotkut ihmiset, joilla on päänsärkyä ja migreeniä, käyttävät tällä hetkellä lääkkeitä, jotka estävät CGRP:n tai sen reseptorin RAMP1:n. Tuloksemme viittaavat siihen, että tämän reitin estäminen voi johtaa ongelmiin suolistoesteen kanssa, mukaan lukien liman tuotanto, ja mahdollisesti myös mikrobiomiin. On jo tiedossa, että CGRP:n estäminen voi aiheuttaa ummetusta suolistossa.

CGRP-salpaajien lisäksi opioidien tai muiden lääkkeiden aiheuttama kipusignaloinnin yleinen estäminen voi aiheuttaa odottamattomia seurauksia suoliston estetoimintoon tai liman tuotantoon, joita meidän tulee olla varovaisia.

Mitkä ovat seuraavat askeleet tutkimuksen edistämiseksi?

Olemme erittäin kiinnostuneita tutkimaan edelleen, kuinka hermosolut kommunikoivat suoliston solujen kanssa. Olemme erityisen kiinnostuneita siitä, kuinka kipukuidut kommunikoivat suoliston immuunisolujen kanssa, mikä voi vaikuttaa tulehdukseen. Toinen erittäin jännittävä kysymys on, kuinka mikrobiomimme vaikuttaa suoliston kipukuituihin.

Yksi tutkimuksemme päätelmistä on, että mikrobiomi signaalit näiden hermojen kautta säätelemään limapitoisuutta. Siksi voi olla tärkeää määritellä kipukuituihin vaikuttavien mikrobien tuotteet.

Mistä lukijat löytävät lisätietoja?

Linkki Chiu Labiin: http://chiulab.med.harvard.edu

Tietoja haastatelluista:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu on apulaisprofessori Immunologian laitoksella Harvard Medical Schoolissa. Tohtori Chiun keskeisenä tutkimusalueena ovat neuroimmunologiset vuorovaikutukset kivussa ja isäntäpuolustuksessaja tulehdus. Hän havaitsi, että nosiseptorihermosolut tunnistavat suoraan bakteerit ja niiden välittäjät tuottaen kipua. Nämä neuronit viestivät neuropeptidien kautta ihon ja suoliston synnynnäisille immuuni- ja epiteelisoluille välittämään esteimmuniteettia. Neuroni-immuuni-mikrobi-ristikuulutuksen määrittäminen voi johtaa uusiin kivun, infektion ja tulehduksen hoitoihin.

Dr. Chiu sai Ph.D. Hän opiskeli immunologiaa Harvard Medical Schoolissa Mike Carrollin laboratoriossa ja suoritti sitten tohtorintutkinnon kivun neurobiologiassa Clifford Woolfin laboratoriossa Bostonin lastensairaalassa. Vuonna 2014 hän aloitti tehtävänsä itsenäisenä luennoitsijana Harvard Medical Schoolissa. Tohtori Chiu on saanut Burroughs Wellcome Fundin Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease -palkinnon, NIH Director's New Innovator Award -palkinnon ja Ben Barres -palkinnon Chan-Zuckerberg-aloitteelta.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang sai Ph.D. Hän opiskeli immunologiaa Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinassa, missä hän kehitti tutkimusintressiään. Vuonna 2020 hän liittyi professori Isaac Chiun laboratorioon Harvard Medical Schoolissa tutkijatohtoriksi tavoitteenaan ymmärtää suolen ja aivojen akselin roolia suoliston limakalvoesteen suojaamisessa homeostaasin ja tulehduksen aikana. Hänen nykyinen työnsä keskittyy siihen, kuinka nosiseptorit ja kipu suojaavat suoliston terveyttä.

.