Étudier comment la douleur pourrait jouer un rôle protecteur direct dans les intestins

Étudier comment la douleur pourrait jouer un rôle protecteur direct dans les intestins

Dans cette interview, News Medical s'entretient avec Isaac Chiu, Ph.D., et Daping Yang, Ph.D. de la Harvard Medical School sur leurs dernières recherches révélant les propriétés surprenantes de la douleur.Leader d'opinionIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.École de médecine de Harvard

Pouvez-vous s'il vous plaît vous présenter et nous parler un peu de votre parcours et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Isaac Chiu, Ph.D. –Je suis professeur agrégé à la Harvard Medical School au département d'immunologie. J'ai obtenu mon doctorat. fait. en immunologie à l’Université Harvard et ma formation postdoctorale en neurobiologie de la douleur au Boston Children’s Hospital. Je suis fasciné par la façon dont le système nerveux interagit avec le système immunitaire et les microbes dans la défense de l'hôte, la physiologie et la maladie.

La douleur est une sensation fondamentale, quoique désagréable, qui nous avertit d’un danger. Il devient de plus en plus clair que les nerfs peuvent également avoir d’autres fonctions, notamment celle de transmettre des signaux aux cellules épithéliales qui forment la barrière d’un tissu. Nous avons cherché à savoir si les fibres douloureuses communiquaient directement avec les cellules épithéliales de l’intestin pour les protéger des dommages.

Le Dr Yang et son co-auteur, le Dr Jacobson, ont découvert que la muqueuse intestinale était différente lorsque les souris manquaient de fibres douloureuses. Cela a inspiré le travail que nous avons mené dans cette étude. Nous voulions vraiment comprendre comment la douleur régule les niveaux de mucus et si cela a un impact sur la protection des tissus intestinaux.

Daping Yang, Ph.D. –Mon doctorat. Ma formation était axée sur l'immunologie et j'ai commencé il y a trois ans mon travail postdoctoral au Chiu Lab. Je suis très intéressé par la manière dont l'homéostasie de notre système de barrière muqueuse intestinale est maintenue et par la manière dont ce système détecte et s'adapte à un environnement en constante évolution. Comme nous le savons tous, les patients atteints de maladies inflammatoires souffrent généralement de douleurs viscérales, que nous avons également observées en laboratoire dans notre modèle de colite murine. Cependant, il reste à déterminer si la douleur, en plus de servir d’avertissement de danger, participe à la régulation de la protection de la barrière intestinale.

La présence de douleur est connue depuis longtemps comme un système d’alarme, nous invitant à nous arrêter et à faire attention à notre corps. Pouvez-vous nous en dire plus sur la douleur elle-même et sur la manière dont fonctionne cette sonnette d’alarme pour détecter d’éventuels dommages ?

La douleur fait partie de la réponse du corps à divers stimuli nocifs tels que la chaleur, les blessures chimiques ou mécaniques. La douleur est médiée par les neurones nocicepteurs, dont les nerfs sont présents dans les tissus. Les neurones nocicepteurs expriment de nombreux récepteurs qui leur permettent de détecter et de répondre rapidement à des stimuli potentiellement nocifs.

Lorsque la stimulation des neurones nocicepteurs dépasse un certain seuil, un potentiel d'action est induit, qui transmet le signal à notre cerveau via la moelle épinière, nous faisant ressentir de la douleur et nous alertant des dommages.

Leurs dernières recherches suggèrent que la douleur n’est pas seulement un système d’alarme, mais qu’elle joue également un rôle protecteur direct dans l’intestin, le protégeant des dommages. Pouvez-vous nous en dire plus sur la manière dont vous avez mené votre étude ?

Pour examiner le rôle des neurones nocicepteurs dans l'intestin et dans la protection de l'hôte, nous avons généré des souris dépourvues de ces neurones médiateurs de la douleur. La barrière muqueuse étant la première barrière défensive de la muqueuse intestinale, nous avons d’abord tenté de mesurer l’épaisseur de la couche muqueuse par immunomarquage. Nous avons constaté que l’épaisseur du mucus était considérablement réduite par rapport au groupe témoin. Sur la base de ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que les neurones nocicepteurs pourraient être impliqués dans la production de mucus. Pour confirmer cela, nous avons également utilisé une approche chimiogénétique pour activer les neurones nocicepteurs, entraînant une augmentation spectaculaire de l’épaisseur du mucus.

Nous avons ensuite découvert comment les neurones utilisent un signal appelé CGRP pour communiquer avec les cellules caliciformes, les cellules qui tapissent nos intestins et produisent du mucus. Cela permet de relier directement la signalisation de la douleur à la production de mucus. Les microbes intestinaux sont un facteur qui amène les neurones à produire du CGRP et à stimuler les cellules caliciformes à produire du mucus. Nous avons également découvert que la capsaïcine, l'ingrédient des piments présents dans les aliments épicés, stimule également la production de CGRP par les neurones et la production de mucus dans l'intestin. Enfin, nous avons également constaté que les souris dépourvues de neurones nocicepteurs ou de CGRP étaient plus sensibles à la colite.

Les résultats chez la souris ont-ils répondu à vos attentes au début de l’étude ? Quels résultats intéressants avez-vous identifiés ?

Au début de notre étude, nous étions assez ouverts sur nos attentes. Nous avons commencé l’étude en supposant que la douleur et les neurones impliqués devaient jouer un rôle plus actif dans la régulation de notre système de barrière intestinale. Le résultat le plus intéressant est que notre découverte montre que les cellules caliciformes, les cellules productrices de mucus, expriment fortement le récepteur Ramp1, qui reconnaît le neuropeptide CGRP sécrété par les neurones nocicepteurs.

Ces résultats suggèrent que les neurones nocicepteurs pourraient réguler la production de cellules caliciformes via le CGRP qu'ils produisent. Cela signifie également que la production de mucus est étroitement liée au système nerveux. Une autre découverte intéressante est que le microbiome intestinal peut réguler ce processus en stimulant les nerfs pour qu’ils libèrent du CGRP.

Leurs recherches ont montré que les cellules caliciformes intestinales libèrent du mucus protecteur lorsqu’elles sont déclenchées par une interaction directe avec les neurones sensibles à la douleur dans l’intestin. Pouvez-vous nous en dire plus sur les cellules caliciformes en lien avec les résultats de vos recherches ?

Les cellules caliciformes sont les principaux types de cellules qui produisent et sécrètent du mucus dans les intestins. L’intestin étant un « tissu muqueux », le mucus est un composant essentiel de l’intestin. D'une part, il recouvre les intestins et les protège des blessures. D’autre part, il maintient un microbiome sain qui peut se nourrir de sucres associés au mucus, et le mucus maintient également une distance entre les microbes nocifs et la paroi intestinale.

Nous avons découvert que les fibres douloureuses peuvent directement signaler aux cellules caliciformes de réguler leur fonction. Chez les souris dépourvues de ces neurones sensibles à la douleur, la couche de mucus est plus fine, ce qui entraîne une dysbiose microbienne, ce qui signifie que la communauté microbienne intestinale n’est pas normale. Cela a également rendu les souris plus sensibles à la colite, une inflammation du côlon. Par conséquent, il est important de comprendre comment les cellules caliciformes reçoivent les signaux des neurones et comment cela régule leur survie et leur fonctionnement.

Votre étude a également noté les inconvénients potentiels de la suppression de la douleur. Quels sont ces inconvénients et pourquoi est-il si important de considérer les conséquences possibles d’un blocage douloureux ?

Puisque nous avons découvert que la douleur protège l’intestin en favorisant la production de mucus et en maintenant un microbiome sain, la suppression de la douleur pourrait compromettre cette propriété protectrice. Certaines personnes souffrant de maux de tête et de migraines prennent actuellement des médicaments pour bloquer le CGRP ou son récepteur RAMP1. Nos résultats suggèrent que le blocage de cette voie pourrait entraîner des problèmes au niveau de la barrière intestinale, notamment la production de mucus, et potentiellement également des problèmes au niveau du microbiome. On sait déjà que le blocage du CGRP peut provoquer une constipation au niveau des intestins.

Au-delà des bloqueurs du CGRP, le blocage général de la signalisation de la douleur par les opioïdes ou d’autres médicaments pourrait avoir des conséquences imprévues sur la fonction de la barrière intestinale ou la production de mucus dont il faut se méfier.

Quelles sont les prochaines étapes pour faire avancer vos recherches ?

Nous sommes très intéressés par l’étude plus approfondie de la manière dont les neurones communiquent avec les cellules intestinales. Nous nous intéressons particulièrement à la manière dont les fibres douloureuses communiquent avec les cellules immunitaires de l’intestin, ce qui pourrait avoir un impact sur l’inflammation. Une autre question très passionnante est de savoir comment notre microbiome influence les fibres douloureuses dans l’intestin.

L’une des conclusions de nos recherches est que le microbiome envoie des signaux via ces nerfs pour réguler les niveaux de mucus. Il peut donc être important de définir les produits des microbes qui agissent sur les fibres douloureuses.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

Lien vers le Chiu Lab : http://chiulab.med.harvard.edu

À propos des personnes interrogées :

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu est professeur agrégé au département d'immunologie de la Harvard Medical School. Les recherches centrales du Dr Chiu portent sur les interactions neuro-immunologiques dans la douleur et la défense de l'hôte.et les inflammations. Il a découvert que les neurones nocicepteurs reconnaissent directement les bactéries et leurs médiateurs pour produire de la douleur. Ces neurones envoient des signaux via des neuropeptides aux cellules immunitaires et épithéliales innées de la peau et de l'intestin pour assurer la médiation de l'immunité barrière. Définir la diaphonie neurone-immunitaire-microbe pourrait conduire à de nouveaux traitements contre la douleur, l’infection et l’inflammation.

Le Dr Chiu a obtenu son doctorat. Il a étudié l'immunologie à la Harvard Medical School dans le laboratoire de Mike Carroll puis a complété sa formation postdoctorale en neurobiologie de la douleur dans le laboratoire de Clifford Woolf au Boston Children's Hospital. En 2014, il a commencé son poste de maître de conférences indépendant à la Harvard Medical School. Le Dr Chiu a reçu le prix des enquêteurs sur la pathogenèse des maladies infectieuses du Burroughs Wellcome Fund, le prix du nouvel innovateur du directeur des NIH et le prix Ben Barres de l'initiative Chan-Zuckerberg.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang a obtenu son doctorat. Il a étudié l'immunologie aux Instituts chinois des sciences biologiques de Shanghai, où il a développé ses intérêts de recherche. En 2020, il rejoint le laboratoire du professeur Isaac Chiu à la Harvard Medical School en tant que chercheur postdoctoral dans le but de comprendre le rôle de l'axe intestin-cerveau dans la protection de la barrière muqueuse intestinale lors de l'homéostasie et de l'inflammation. Ses travaux actuels portent sur la manière dont les nocicepteurs et la douleur protègent notre santé intestinale.

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