Istraživanje kako bol može imati izravnu zaštitnu ulogu u crijevima

Istraživanje kako bol može imati izravnu zaštitnu ulogu u crijevima

U ovom intervjuu, News Medical razgovara s Isaacom Chiuom, Ph.D., i Daping Yangom, Ph.D. s Medicinskog fakulteta Harvard o njihovom najnovijem istraživanju koje otkriva iznenađujuća svojstva boli.Vođa misliIsaac Chiu, dr. sc.Daping Yang, dr. sc.Harvard Medical School

Možete li nam se predstaviti i reći nam nešto o svom podrijetlu i što je inspiriralo vaše najnovije istraživanje?

Isaac Chiu, dr. sc. –Ja sam izvanredni profesor na Medicinskom fakultetu Harvarda na Odsjeku za imunologiju. Doktorirala sam. napravio. doktorirao sam imunologiju na Sveučilištu Harvard i moj postdoktorski studij neurobiologije boli u Bostonskoj dječjoj bolnici. Fasciniran sam načinom na koji živčani sustav komunicira s imunološkim sustavom i mikrobima u obrani domaćina, fiziologiji i bolesti.

Bol je osnovni, iako neugodan osjećaj koji nas upozorava na opasnost. Postaje sve jasnije da živci mogu imati i druge funkcije, uključujući signaliziranje epitelnim stanicama koje čine barijeru tkiva. Nadahnulo nas je saznati komuniciraju li vlakna za bol izravno s epitelnim stanicama u crijevima kako bi ih zaštitila od oštećenja.

Dr. Yang i njegov koautor dr. Jacobson otkrili su da je sluznica crijeva drugačija kada miševima nedostaju vlakna protiv boli. To je nadahnulo rad koji smo proveli u ovoj studiji. Zaista smo htjeli razumjeti kako bol regulira razinu sluzi i ima li to ikakav utjecaj na zaštitu crijevnog tkiva.

Daping Yang, dr. sc. –Moj doktorat Fokus mog usavršavanja bio je na imunologiji, a prije tri godine započeo sam postdoktorski rad u Chiu Labu. Jako me zanima kako se održava homeostaza našeg barijernog sustava crijevne sluznice i kako taj sustav osjeća i prilagođava se okruženju koje se stalno mijenja. Kao što svi znamo, pacijenti s upalnim bolestima obično pate od visceralne boli, što smo također primijetili u našem modelu mišjeg kolitisa u laboratoriju. Međutim, ostaje nejasno je li bol, osim što služi kao upozorenje na opasnost, uključena u regulaciju zaštite crijevne barijere.

Prisutnost boli odavno je poznata kao alarmni sustav koji nam govori da stanemo i obratimo pozornost na svoje tijelo. Možete li nam reći nešto više o samoj boli i kako ovo zvono za uzbunu djeluje na otkrivanje mogućih oštećenja?

Bol je dio odgovora tijela na razne štetne podražaje kao što su toplinske, kemijske ili mehaničke ozljede. Bol je posredovana nociceptorskim neuronima, čiji su živci prisutni u tkivu. Nociceptorski neuroni izražavaju mnoge receptore koji im omogućuju brzo otkrivanje i reagiranje na potencijalno štetne podražaje.

Kada stimulacija nociceptorskih neurona prijeđe određeni prag, inducira se akcijski potencijal koji prenosi signal u naš mozak kroz leđnu moždinu, uzrokujući da osjetimo bol i upozorava nas na oštećenje.

Njihovo najnovije istraživanje sugerira da bol nije samo alarmni sustav, već ima i izravnu zaštitnu ulogu u crijevima, štiteći ih od oštećenja. Možete li nam reći nešto više o tome kako ste proveli svoje istraživanje?

Kako bismo ispitali ulogu nociceptorskih neurona u crijevima i u zaštiti domaćina, stvorili smo miševe kojima nedostaju ti neuroni koji posreduju bol. Budući da je mukusna barijera prva obrambena barijera crijevne sluznice, prvo smo imunološkim bojenjem pokušali izmjeriti debljinu sluznog sloja. Otkrili smo da je debljina sluzi značajno smanjena u usporedbi s kontrolnom skupinom. Na temelju ovih rezultata, pretpostavili smo da bi neuroni nociceptora mogli biti uključeni u proizvodnju sluzi. Kako bismo to potvrdili, također smo upotrijebili kemogenetski pristup za aktiviranje neurona nociceptora, što je rezultiralo dramatično povećanom debljinom sluzi.

Zatim smo otkrili kako neuroni koriste signal zvan CGRP za komunikaciju s vrčastim stanicama, stanicama koje oblažu naša crijeva i proizvode sluz. To omogućuje da signalizacija boli bude izravno povezana s proizvodnjom sluzi. Probavni mikrobi su čimbenik koji uzrokuje da neuroni proizvode CGRP i stimuliraju vrčaste stanice da proizvode sluz. Također smo otkrili da kapsaicin, sastojak čili papričica koji se nalazi u začinjenoj hrani, također stimulira neurone da proizvode CGRP i stimulira proizvodnju sluzi u crijevima. Konačno, također smo otkrili da su miševi kojima nedostaju nociceptorski neuroni ili CGRP bili osjetljiviji na kolitis.

Jesu li rezultati na miševima ispunili vaša očekivanja na početku studije? Koje ste zanimljive rezultate identificirali?

Na početku našeg istraživanja bili smo prilično otvoreni u pogledu očekivanja. Ušli smo u studiju pretpostavljajući da bol i uključeni neuroni moraju igrati aktivniju ulogu u regulaciji našeg crijevnog barijernog sustava. Najzanimljiviji rezultat je da naše otkriće pokazuje da vrčaste stanice, stanice koje proizvode sluz, visoko eksprimiraju receptor Ramp1, koji prepoznaje neuropeptid CGRP koji izlučuju neuroni nociceptora.

Ovi rezultati sugeriraju da neuroni nociceptora mogu regulirati proizvodnju vrčastih stanica putem CGRP-a koji proizvode. To također znači da je proizvodnja sluzi usko povezana sa živčanim sustavom. Još jedno zanimljivo otkriće je da crijevni mikrobiom može regulirati ovaj proces stimulirajući živce da otpuštaju CGRP.

Njihovo istraživanje otkrilo je da crijevne vrčaste stanice oslobađaju zaštitnu sluz kada ih potakne izravna interakcija s neuronima koji osjećaju bol u crijevima. Možete li nam reći nešto više o vrčastim stanicama u vezi s rezultatima vašeg istraživanja?

Vrčaste stanice su glavne vrste stanica koje proizvode i izlučuju sluz u crijevima. Budući da je crijevo "sluzavo tkivo", sluz je bitna komponenta crijeva. S jedne strane prekriva crijeva i štiti ih od ozljeda. S druge strane, održava zdrav mikrobiom koji se može hraniti šećerima povezanim sa sluzi, a također sluz održava udaljenost između štetnih mikroba i stijenke crijeva.

Otkrili smo da vlakna za bol mogu izravno signalizirati vrčastim stanicama da reguliraju svoju funkciju. Kod miševa kojima nedostaju ovi neuroni koji osjećaju bol, sloj sluzi je tanji, što dovodi do mikrobne disbioze, što znači da crijevna mikrobna zajednica nije normalna. Također je učinio miševe osjetljivijima na kolitis, upalu debelog crijeva. Stoga je važno razumjeti kako vrčaste stanice primaju signale od neurona i kako to regulira njihov opstanak i funkciju.

Vaša je studija također primijetila potencijalne nedostatke suzbijanja boli. Koji su to nedostaci i zašto je toliko važno razmotriti moguće posljedice blokade boli?

Budući da smo otkrili da bol štiti crijeva poticanjem proizvodnje sluzi i održavanjem zdravog mikrobioma, potiskivanje boli moglo bi ugroziti ovo zaštitno svojstvo. Postoje ljudi s glavoboljama i migrenama koji trenutno uzimaju lijekove za blokiranje CGRP-a ili njegovog receptora RAMP1. Naši rezultati pokazuju da bi blokiranje ovog puta moglo dovesti do problema s crijevnom barijerom, uključujući proizvodnju sluzi, a potencijalno i do problema s mikrobiomom. Već je poznato da blokiranje CGRP-a može uzrokovati zatvor u crijevima.

Osim blokatora CGRP-a, opće blokiranje signalizacije boli opioidima ili drugim lijekovima moglo bi imati nepredviđene posljedice na funkciju crijevne barijere ili proizvodnju sluzi kojih bismo trebali biti oprezni.

Koji su sljedeći koraci za vas da unaprijedite svoje istraživanje?

Jako smo zainteresirani za daljnje proučavanje kako neuroni komuniciraju s crijevnim stanicama. Posebno nas zanima kako vlakna boli komuniciraju s imunološkim stanicama u crijevima, što bi moglo utjecati na upalu. Još jedno vrlo uzbudljivo pitanje je kako naš mikrobiom utječe na vlakna boli u crijevima.

Jedan od zaključaka našeg istraživanja je da mikrobiom signalizira kroz te živce za regulaciju razine sluzi. Stoga bi moglo biti važno definirati produkte mikroba koji djeluju na vlakna boli.

Gdje čitatelji mogu pronaći više informacija?

Link na Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

O sugovornicima:

Isaac Chiu, dr. sc. –Isaac Chiu je izvanredni profesor na Odsjeku za imunologiju Medicinskog fakulteta Harvard. Središnji fokus istraživanja dr. Chiua su neuro-imunološke interakcije u boli i obrani domaćinai upale. Otkrio je da nociceptorski neuroni izravno prepoznaju bakterije i njihove posrednike za stvaranje boli. Ovi neuroni signaliziraju putem neuropeptida urođenim imunološkim i epitelnim stanicama u koži i crijevima kako bi posredovali u imunološkoj barijeri. Definiranje preslušavanja neurona, imuniteta i mikroba moglo bi dovesti do novih tretmana za bol, infekciju i upalu.

Dr. Chiu je doktorirao. Studirao je imunologiju na Medicinskom fakultetu Harvarda u laboratoriju Mikea Carrolla, a potom je završio postdoktorski studij neurobiologije boli u laboratoriju Clifforda Woolfa u Bostonskoj dječjoj bolnici. Godine 2014. počeo je raditi kao nezavisni predavač na Harvard Medical School. Dr. Chiu je dobio nagradu Istraživači u patogenezi zaraznih bolesti od Burroughs Wellcome Funda, nagradu direktora NIH-a za novog inovatora i nagradu Ben Barres od Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, dr. sc. –Daping Yang je doktorirao. Studirao je imunologiju na Šangajskim institutima za biološke znanosti u Kini, gdje je razvio svoje istraživačke interese. Godine 2020. pridružio se laboratoriju profesora Isaaca Chiua na Medicinskom fakultetu Harvard kao postdoktorand s ciljem razumijevanja uloge osovine crijeva i mozga u zaštiti barijere crijevne sluznice tijekom homeostaze i upale. Njegov trenutni rad usredotočen je na to kako nociceptori i bol štite zdravlje naših crijeva.

.