Annak vizsgálata, hogy a fájdalom hogyan játszhat közvetlen védő szerepet a belekben

Annak vizsgálata, hogy a fájdalom hogyan játszhat közvetlen védő szerepet a belekben

Ebben az interjúban a News Medical Isaac Chiu Ph.D.-vel és Daping Yang Ph.D.-vel beszélget. a Harvard Medical School legfrissebb kutatásáról, amely feltárja a fájdalom meglepő tulajdonságait.GondolatvezetőIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medical School

Kérem, mutatkozzon be, és meséljen egy kicsit a hátteréről és arról, hogy mi inspirálta legutóbbi kutatásait?

Isaac Chiu, Ph.D. –A Harvard Medical School Immunológiai Tanszékének docense vagyok. Megszereztem a Ph.D. készült. Immunológia szakon a Harvard Egyetemen és posztdoktori képzésem a fájdalom neurobiológiájából a Bostoni Gyermekkórházban. Lenyűgözött, hogy az idegrendszer hogyan lép kölcsönhatásba az immunrendszerrel és a mikrobákkal a gazdaszervezet védelmében, fiziológiájában és betegségeiben.

A fájdalom alapvető, bár kellemetlen érzés, amely veszélyre figyelmeztet. Egyre világosabbá válik, hogy az idegeknek más funkciói is lehetnek, beleértve a jelzéseket a szövet gátját képező hámsejtek felé. Arra voltunk ösztönözve, hogy megtudjuk, vajon a fájdalomrostok közvetlenül kommunikálnak-e a bélben lévő hámsejtekkel, hogy megvédjék őket a károsodástól.

Dr. Yang és társszerzője, Dr. Jacobson felfedezte, hogy a belek nyálkahártyája más volt, amikor az egerekben hiányoztak a fájdalomrostok. Ez inspirálta a tanulmányban végzett munkánkat. Nagyon szerettük volna megérteni, hogy a fájdalom hogyan szabályozza a nyálkaszintet, és hogy ennek van-e bármilyen hatása a bélszövet védelmére.

Daping Yang, Ph.D. –A Ph.D. Képzésem középpontjában az immunológia állt, és három éve kezdtem el posztdoktori munkámat a Chiu Labban. Nagyon érdekel, hogyan tartható fenn a bélnyálkahártya gátrendszerünk homeosztázisa, hogyan érzékeli és alkalmazkodik a folyamatosan változó környezethez. Mint mindannyian tudjuk, a gyulladásos betegek általában zsigeri fájdalmaktól szenvednek, amit laboratóriumi egér colitis modellünkben is megfigyeltünk. Továbbra sem világos azonban, hogy a fájdalom amellett, hogy veszélyre figyelmeztet, szerepet játszik-e a bélgát védelmének szabályozásában.

A fájdalom jelenléte régóta ismert riasztórendszerként, amely arra szólít fel, hogy álljunk meg és figyeljünk testünkre. Tudna többet mondani magáról a fájdalomról és arról, hogy ez a vészharang hogyan észleli az esetleges károkat?

A fájdalom a test különböző káros ingerekre adott válaszának része, mint például hő, kémiai vagy mechanikai sérülések. A fájdalmat nociceptor neuronok közvetítik, amelyek idegei jelen vannak a szövetben. A nociceptor neuronok számos receptort expresszálnak, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy gyorsan észleljenek és reagáljanak a potenciálisan káros ingerekre.

Ha a nociceptor neuronok stimulálása túllép egy bizonyos küszöböt, akciós potenciál indukálódik, amely a jelet a gerincvelőn keresztül továbbítja az agyunkba, ezáltal fájdalmat érzékelünk és károsodásra figyelmeztetnek.

Legújabb kutatásaik azt sugallják, hogy a fájdalom nemcsak riasztórendszer, hanem közvetlen védő szerepet is betölt a bélben, megvédve azt a károsodástól. Mesélnél bővebben arról, hogyan végezted el a tanulmányaidat?

A nociceptor neuronok bélben és a gazdaszervezet védelmében betöltött szerepének vizsgálatára olyan egereket hoztunk létre, amelyekből hiányoztak ezek a fájdalomközvetítő neuronok. Mivel a nyálkahártya a bélnyálkahártya első védekező gátja, először immunfestéssel próbáltuk megmérni a nyálkaréteg vastagságát. Azt találtuk, hogy a nyálka vastagsága szignifikánsan csökkent a kontroll csoporthoz képest. Ezen eredmények alapján feltételeztük, hogy a nociceptor neuronok részt vehetnek a nyálkatermelésben. Ennek megerősítésére kemogenetikai megközelítést is alkalmaztunk a nociceptor neuronok aktiválására, ami drámai módon megnövekedett nyálkavastagságot eredményezett.

Ezt követően kitaláltuk, hogy a neuronok hogyan használják a CGRP nevű jelet, hogy kommunikáljanak a serlegsejtekkel, a beleinket bélelő és nyálkát termelő sejtekkel. Ez lehetővé teszi, hogy a fájdalomjelzés közvetlenül összekapcsolódjon a nyálkatermeléssel. A bélmikrobák olyan tényezők, amelyek hatására a neuronok CGRP-t termelnek, és a serlegsejteket nyálkatermelésre serkentik. Azt is megállapítottuk, hogy a kapszaicin, a fűszeres ételekben található chili paprika összetevője szintén serkenti a neuronokat a CGRP termelésére, és serkenti a nyálkatermelést a bélben. Végül azt is megállapítottuk, hogy azok az egerek, amelyekben sem a nociceptor neuronok, sem a CGRP hiányoztak, érzékenyebbek a vastagbélgyulladásra.

Az egereken elért eredmények megfeleltek a vizsgálat kezdetén elvárásainak? Milyen érdekes eredményeket talált?

Vizsgálatunk elején meglehetősen nyitottak voltunk az elvárásokat illetően. A vizsgálatba abból indultunk ki, hogy a fájdalomnak és az érintett neuronoknak aktívabb szerepet kell játszaniuk bélrendszerünk szabályozásában. A legérdekesebb eredmény az, hogy felfedezésünk szerint a serlegsejtek, a nyálkatermelő sejtek nagymértékben expresszálják a Ramp1 receptort, amely felismeri a nociceptor neuronok által kiválasztott CGRP neuropeptidet.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a nociceptor neuronok az általuk termelt CGRP-n keresztül szabályozhatják a serlegsejtek termelését. Ez azt is jelenti, hogy a nyálkatermelés szorosan összefügg az idegrendszerrel. Egy másik érdekes felfedezés az, hogy a bél mikrobióma szabályozhatja ezt a folyamatot azáltal, hogy stimulálja az idegeket a CGRP felszabadítására.

Kutatásaik azt találták, hogy a bélben lévő serlegsejtek védőnyálkát szabadítanak fel, ha a bélben lévő fájdalomérzékelő neuronokkal való közvetlen interakció váltja ki. Tudna-e többet mondani a serlegsejtekről kutatása eredményeivel kapcsolatban?

A serlegsejtek a fő sejttípusok, amelyek nyálkát termelnek és választanak ki a belekben. Mivel a bél egy „nyálkás szövet”, a nyálka a bél elengedhetetlen összetevője. Egyrészt befedi a beleket és megóvja a sérülésektől. Másrészt fenntartja az egészséges mikrobiómát, amely képes táplálkozni a nyálkahártyához kapcsolódó cukrokkal, és a nyálka megtartja a távolságot a káros mikrobák és a bélfal között.

Azt találtuk, hogy a fájdalomrostok közvetlenül jelezhetik a serlegsejteket működésük szabályozására. Azokban az egerekben, amelyekben hiányoznak ezek a fájdalomérzékelő neuronok, a nyálkaréteg vékonyabb, ami mikrobiális diszbiózishoz vezet, ami azt jelenti, hogy a bél mikrobaközössége nem normális. Ezenkívül az egereket fogékonyabbá tette a vastagbélgyulladásra, a vastagbélgyulladásra. Ezért fontos megérteni, hogy a serlegsejtek hogyan kapnak jeleket az idegsejtektől, és ez hogyan szabályozza túlélésüket és működésüket.

Az Ön tanulmánya a fájdalomcsillapítás lehetséges árnyoldalait is feltárta. Mik ezek a hátrányok, és miért olyan fontos figyelembe venni a fájdalomblokk lehetséges következményeit?

Mivel azt találtuk, hogy a fájdalom védi a beleket azáltal, hogy elősegíti a nyálkatermelést és fenntartja az egészséges mikrobiomát, a fájdalom elnyomása veszélyeztetheti ezt a védő tulajdonságot. Vannak fejfájós és migrénes emberek, akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek blokkolják a CGRP-t vagy annak RAMP1 receptorát. Eredményeink azt sugallják, hogy ennek az útnak a blokkolása problémákhoz vezethet a bélgátban, beleértve a nyálkatermelést, és potenciálisan a mikrobiom problémáit is. Már ismert, hogy a CGRP blokkolása székrekedést okozhat a belekben.

A CGRP-blokkolókon túl a fájdalomjelzés opioidokkal vagy más gyógyszerekkel történő általános blokkolása előre nem látható következményekkel járhat a bélgát működésére vagy a nyálkaképződésre, amitől óvakodnunk kell.

Mik a következő lépések a kutatás előrehaladása érdekében?

Nagyon érdekel bennünket az idegsejtek és a bélsejtek közötti kommunikáció további tanulmányozása. Különösen az érdekel minket, hogy a fájdalomrostok hogyan kommunikálnak a bélben lévő immunsejtekkel, ami hatással lehet a gyulladásra. Egy másik nagyon izgalmas kérdés, hogy mikrobiómunk hogyan befolyásolja a bélben lévő fájdalomrostokat.

Kutatásunk egyik következtetése az, hogy a mikrobiom ezeken az idegeken keresztül jeleket küld a nyálkaszint szabályozására. Ezért fontos lehet a fájdalomrostokra ható mikrobák termékeinek meghatározása.

Hol találhatnak további információt az olvasók?

Link a Chiu Labhoz: http://chiulab.med.harvard.edu

Az interjúalanyokról:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu a Harvard Medical School Immunológiai Tanszékének docense. Dr. Chiu központi kutatási fókusza a neuro-immunológiai interakciók a fájdalomban és a gazdaszervezet védekezésébenés gyulladás. Azt találta, hogy a nociceptor neuronok közvetlenül felismerik a baktériumokat és közvetítőiket, hogy fájdalmat okozzanak. Ezek a neuronok neuropeptideken keresztül a bőrben és a bélben lévő veleszületett immun- és hámsejtek felé jeleznek, hogy közvetítsék a barrier immunitást. A neuron-immun-mikroba áthallás meghatározása a fájdalom, fertőzés és gyulladás új kezeléséhez vezethet.

Dr. Chiu doktori fokozatot szerzett. Immunológiát tanult a Harvard Medical Schoolban, Mike Carroll laboratóriumában, majd a fájdalom neurobiológiájával foglalkozott posztdoktori képzését Clifford Woolf laboratóriumában a Bostoni Gyermekkórházban. 2014-ben a Harvard Medical School független oktatójaként kezdett dolgozni. Dr. Chiu megkapta a Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Díjat, az NIH Director's New Innovator Award-ot és a Ben Barres-díjat a Chan-Zuckerberg kezdeményezéstől.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang Ph.D. fokozatot szerzett. Immunológiát tanult a Shanghai Institutes for Biological Sciences of China-ban, ahol kutatási érdeklődési köre fejlődött ki. 2020-ban csatlakozott Isaac Chiu professzor laboratóriumához a Harvard Medical Schoolban posztdoktori ösztöndíjasként azzal a céllal, hogy megértse a bél-agy tengely szerepét a bélnyálkahártya gát védelmében a homeosztázis és a gyulladás során. Jelenlegi munkája arra összpontosít, hogy a nociceptorok és a fájdalom hogyan védik bélrendszerünket.

.