Indagare su come il dolore possa svolgere un ruolo protettivo diretto nell’intestino

Indagare su come il dolore possa svolgere un ruolo protettivo diretto nell’intestino

In questa intervista, News Medical parla con Isaac Chiu, Ph.D., e Daping Yang, Ph.D. della Harvard Medical School sulla loro ultima ricerca che rivela le proprietà sorprendenti del dolore.Leader del pensieroIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Scuola di medicina di Harvard

Puoi presentarti e raccontarci qualcosa del tuo background e cosa ha ispirato la tua ultima ricerca?

Isaac Chiu, Ph.D. –Sono professore associato presso la Harvard Medical School nel Dipartimento di Immunologia. Ho conseguito il dottorato di ricerca. fatto. in Immunologia presso l’Università di Harvard e la mia formazione post-dottorato in neurobiologia del dolore presso il Boston Children’s Hospital. Sono affascinato da come il sistema nervoso interagisce con il sistema immunitario e con i microbi nella difesa dell'ospite, nella fisiologia e nella malattia.

Il dolore è una sensazione basilare, anche se spiacevole, che ci avverte del pericolo. Sta diventando sempre più chiaro che i nervi possono avere anche altre funzioni, inclusa la segnalazione alle cellule epiteliali che formano la barriera di un tessuto. Siamo stati ispirati a scoprire se le fibre del dolore comunicano direttamente con le cellule epiteliali dell’intestino per proteggerle dai danni.

Il dottor Yang e il suo coautore, il dottor Jacobson, scoprirono che il rivestimento mucoso dell'intestino era diverso quando i topi erano privi di fibre del dolore. Ciò ha ispirato il lavoro che abbiamo condotto in questo studio. Volevamo davvero capire come il dolore regola i livelli di muco e se questo ha qualche impatto sulla protezione del tessuto intestinale.

Daping Yang, Ph.D. –Il mio dottorato Il focus della mia formazione era sull'immunologia e tre anni fa ho iniziato il mio lavoro post-dottorato presso il Chiu Lab. Sono molto interessato a come viene mantenuta l’omeostasi del nostro sistema di barriera della mucosa intestinale e a come questo sistema percepisce e si adatta all’ambiente in continua evoluzione. Come tutti sappiamo, i pazienti con malattie infiammatorie soffrono solitamente di dolore viscerale, che abbiamo osservato anche nel nostro modello di colite murina in laboratorio. Non è però chiaro se il dolore, oltre a fungere da avvertimento di pericolo, serva anche a regolare la protezione della barriera intestinale.

La presenza del dolore è nota da tempo come un sistema di allarme, che ci dice di fermarci e prestare attenzione al nostro corpo. Puoi dirci di più sul dolore stesso e su come funziona questo campanello d’allarme per rilevare possibili danni?

Il dolore fa parte della risposta del corpo a vari stimoli dannosi come calore, lesioni chimiche o meccaniche. Il dolore è mediato dai neuroni nocicettori, i cui nervi sono presenti nel tessuto. I neuroni nocicettori esprimono molti recettori che consentono loro di rilevare e rispondere rapidamente a stimoli potenzialmente dannosi.

Quando la stimolazione dei neuroni nocicettori supera una certa soglia, viene indotto un potenziale d'azione che trasmette il segnale al nostro cervello attraverso il midollo spinale, facendoci percepire il dolore e avvisandoci di eventuali danni.

La loro ultima ricerca suggerisce che il dolore non è solo un sistema di allarme, ma svolge anche un ruolo protettivo diretto nell’intestino, proteggendolo dai danni. Puoi dirci di più su come hai condotto il tuo studio?

Per esaminare il ruolo dei neuroni nocicettori nell’intestino e nella protezione dell’ospite, abbiamo generato topi privi di questi neuroni che mediano il dolore. Poiché la barriera del muco è la prima barriera difensiva della mucosa intestinale, abbiamo prima provato a misurare lo spessore dello strato di muco mediante immunocolorazione. Abbiamo scoperto che lo spessore del muco era significativamente ridotto rispetto al gruppo di controllo. Sulla base di questi risultati, abbiamo ipotizzato che i neuroni nocicettori potrebbero essere coinvolti nella produzione di muco. Per confermare ciò, abbiamo anche utilizzato un approccio chemogenetico per attivare i neuroni nocicettori, con conseguente aumento drammatico dello spessore del muco.

Successivamente, abbiamo scoperto come i neuroni utilizzano un segnale chiamato CGRP per comunicare con le cellule caliciformi, le cellule che rivestono il nostro intestino e producono muco. Ciò consente di collegare direttamente la segnalazione del dolore alla produzione di muco. I microbi intestinali sono un fattore che induce i neuroni a produrre CGRP e a stimolare le cellule caliciformi a produrre muco. Abbiamo anche scoperto che la capsaicina, l’ingrediente del peperoncino presente nei cibi piccanti, stimola anche i neuroni a produrre CGRP e stimola la produzione di muco nell’intestino. Infine, abbiamo anche scoperto che i topi privi di neuroni nocicettori o di CGRP erano più suscettibili alla colite.

I risultati sui topi hanno soddisfatto le vostre aspettative all’inizio dello studio? Quali risultati interessanti hai identificato?

All’inizio del nostro studio, eravamo abbastanza aperti riguardo alle aspettative. Abbiamo iniziato lo studio partendo dal presupposto che il dolore e i neuroni coinvolti dovessero svolgere un ruolo più attivo nella regolazione del nostro sistema di barriera intestinale. Il risultato più interessante è che la nostra scoperta mostra che le cellule caliciformi, le cellule produttrici di muco, esprimono fortemente il recettore Ramp1, che riconosce il neuropeptide CGRP secreto dai neuroni nocicettori.

Questi risultati suggeriscono che i neuroni nocicettori possono regolare la produzione di cellule mucipare caliciformi attraverso il CGRP che producono. Ciò significa anche che la produzione di muco è strettamente legata al sistema nervoso. Un’altra scoperta interessante è che il microbioma intestinale può regolare questo processo stimolando i nervi a rilasciare CGRP.

La loro ricerca ha scoperto che le cellule caliciformi intestinali rilasciano muco protettivo quando attivate dall’interazione diretta con i neuroni sensibili al dolore nell’intestino. Puoi dirci di più sulle cellule caliciformi in relazione ai risultati della tua ricerca?

Le cellule caliciformi sono i principali tipi di cellule che producono e secernono muco nell'intestino. Poiché l’intestino è un “tessuto mucoso”, il muco è una componente essenziale dell’intestino. Da un lato ricopre l’intestino e lo protegge dalle lesioni. D’altro canto, mantiene un microbioma sano che può nutrirsi degli zuccheri associati al muco, e inoltre il muco mantiene una distanza tra i microbi dannosi e la parete intestinale.

Abbiamo scoperto che le fibre del dolore possono segnalare direttamente alle cellule caliciformi di regolare la loro funzione. Nei topi privi di questi neuroni sensibili al dolore, lo strato di muco è più sottile, portando alla disbiosi microbica, il che significa che la comunità microbica intestinale non è normale. Inoltre ha reso i topi più suscettibili alla colite, un’infiammazione del colon. Pertanto, è importante capire come le cellule caliciformi ricevono segnali dai neuroni e come questo regola la loro sopravvivenza e funzione.

Il tuo studio ha anche evidenziato i potenziali svantaggi della soppressione del dolore. Quali sono questi svantaggi e perché è così importante considerare le possibili conseguenze di un blocco del dolore?

Poiché abbiamo scoperto che il dolore protegge l’intestino promuovendo la produzione di muco e mantenendo un microbioma sano, sopprimere il dolore potrebbe compromettere questa proprietà protettiva. Ci sono persone con mal di testa ed emicranie che attualmente assumono farmaci per bloccare il CGRP o il suo recettore RAMP1. I nostri risultati suggeriscono che il blocco di questo percorso potrebbe portare a problemi con la barriera intestinale, inclusa la produzione di muco, e potenzialmente anche a problemi con il microbioma. È già noto che il blocco del CGRP può causare stitichezza nell'intestino.

Oltre ai bloccanti del CGRP, il blocco generale della segnalazione del dolore da parte di oppioidi o altri farmaci potrebbe avere conseguenze impreviste sulla funzione della barriera intestinale o sulla produzione di muco di cui dovremmo diffidare.

Quali sono i prossimi passi per portare avanti la tua ricerca?

Siamo molto interessati a studiare ulteriormente come i neuroni comunicano con le cellule intestinali. Siamo particolarmente interessati al modo in cui le fibre del dolore comunicano con le cellule immunitarie nell’intestino, il che potrebbe avere un impatto sull’infiammazione. Un’altra domanda molto interessante è come il nostro microbioma influenza le fibre del dolore nell’intestino.

Una delle conclusioni della nostra ricerca è che il microbioma segnala attraverso questi nervi la regolazione dei livelli di muco. Pertanto, potrebbe essere importante definire i prodotti dei microbi che agiscono sulle fibre del dolore.

Dove possono i lettori trovare maggiori informazioni?

Collegamento al Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Riguardo gli intervistati:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu è professore associato presso il Dipartimento di Immunologia della Harvard Medical School. Il focus centrale della ricerca del Dr. Chiu sono le interazioni neuro-immunologiche nel dolore e nella difesa dell'ospitee infiammazione. Ha scoperto che i neuroni nocicettori riconoscono direttamente i batteri e i loro mediatori per produrre dolore. Questi neuroni segnalano tramite neuropeptidi alle cellule immunitarie innate ed epiteliali nella pelle e nell’intestino per mediare l’immunità di barriera. La definizione della diafonia neurone-immunità-microbo potrebbe portare a nuovi trattamenti per il dolore, le infezioni e l’infiammazione.

Il dottor Chiu ha conseguito il dottorato di ricerca. Ha studiato immunologia alla Harvard Medical School nel laboratorio di Mike Carroll e ha poi completato la sua formazione post-dottorato in neurobiologia del dolore nel laboratorio di Clifford Woolf al Boston Children's Hospital. Nel 2014 ha iniziato a lavorare come docente indipendente presso la Harvard Medical School. Il dottor Chiu ha ricevuto il premio Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease dal Burroughs Wellcome Fund, il premio New Innovator Award del direttore del NIH e il premio Ben Barres dalla Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang ha conseguito il dottorato di ricerca. Ha studiato immunologia presso l'Istituto di Scienze Biologiche di Shanghai in Cina, dove ha sviluppato i suoi interessi di ricerca. Nel 2020, è entrato a far parte del laboratorio del professor Isaac Chiu presso la Harvard Medical School come ricercatore post-dottorato con l'obiettivo di comprendere il ruolo dell'asse intestino-cervello nella protezione della barriera della mucosa intestinale durante l'omeostasi e l'infiammazione. Il suo lavoro attuale si concentra su come i nocicettori e il dolore proteggono la nostra salute intestinale.

.