Tiriama, kaip skausmas gali atlikti tiesioginį apsauginį vaidmenį žarnyne

Tiriama, kaip skausmas gali atlikti tiesioginį apsauginį vaidmenį žarnyne

Šiame interviu „News Medical“ kalbasi su mokslų daktaru Isaacu Chiu ir mokslų daktaru Dapingu Yangu. iš Harvardo medicinos mokyklos apie savo naujausius tyrimus, atskleidžiančius stebinančias skausmo savybes.Minties lyderisIsaacas Chiu, mokslų daktarasDaping Yang, Ph.D.Harvardo medicinos mokykla

Ar galėtumėte prisistatyti ir šiek tiek papasakoti apie savo kilmę ir tai, kas įkvėpė jūsų naujausią tyrimą?

Isaacas Chiu, mokslų daktaras –Esu Harvardo medicinos mokyklos Imunologijos katedros docentas. Gavau daktaro laipsnį. pagaminti. Imunologijoje Harvardo universitete ir mano podoktorantūros studijose skausmo neurobiologijos srityje Bostono vaikų ligoninėje. Mane žavi, kaip nervų sistema sąveikauja su imunine sistema ir mikrobais šeimininko gynybos, fiziologijos ir ligų srityse.

Skausmas yra pagrindinis, nors ir nemalonus, jausmas, įspėjantis apie pavojų. Vis labiau aiškėja, kad nervai gali atlikti ir kitas funkcijas, įskaitant signalų perdavimą epitelio ląstelėms, kurios sudaro audinio barjerą. Buvome įkvėpti išsiaiškinti, ar skausmo skaidulos tiesiogiai bendrauja su epitelio ląstelėmis žarnyne, kad apsaugotų jas nuo pažeidimų.

Daktaras Yangas ir jo bendraautorius daktaras Jacobsonas išsiaiškino, kad žarnyno gleivinė skiriasi, kai pelėms trūko skausmo skaidulų. Tai įkvėpė darbą, kurį atlikome šiame tyrime. Mes tikrai norėjome suprasti, kaip skausmas reguliuoja gleivių kiekį ir ar tai turi įtakos žarnyno audinių apsaugai.

Daping Yang, Ph.D. –Mano Ph.D. Mano mokymuose pagrindinis dėmesys buvo skiriamas imunologijai, o prieš trejus metus pradėjau podoktorantūros studijas Chiu Lab. Man labai įdomu, kaip palaikoma mūsų žarnyno gleivinės barjerinės sistemos homeostazė ir kaip ši sistema jaučia ir prisitaiko prie nuolat besikeičiančios aplinkos. Kaip visi žinome, uždegiminėmis ligomis sergantys pacientai dažniausiai kenčia nuo visceralinio skausmo, kurį laboratorijoje stebėjome ir savo pelių kolito modelyje. Tačiau lieka neaišku, ar skausmas, be įspėjimo apie pavojų, yra susijęs su žarnyno barjero apsaugos reguliavimu.

Skausmo buvimas jau seniai žinomas kaip pavojaus sistema, liepianti sustoti ir atkreipti dėmesį į savo kūną. Ar galite papasakoti daugiau apie patį skausmą ir kaip veikia šis pavojaus varpas, kad aptiktų galimą žalą?

Skausmas yra dalis kūno atsako į įvairius kenksmingus dirgiklius, tokius kaip karštis, cheminiai ar mechaniniai pažeidimai. Skausmą sukelia nociceptoriniai neuronai, kurių nervai yra audinyje. Nociceptoriniai neuronai išreiškia daugybę receptorių, kurie leidžia jiems greitai aptikti ir reaguoti į potencialiai žalingus dirgiklius.

Kai nociceptorių neuronų stimuliacija viršija tam tikrą slenkstį, sužadinamas veikimo potencialas, kuris perduoda signalą į mūsų smegenis per nugaros smegenis, todėl jaučiame skausmą ir įspėjame apie žalą.

Naujausi tyrimai rodo, kad skausmas yra ne tik pavojaus signalas, bet ir atlieka tiesioginį žarnyno apsauginį vaidmenį, apsaugodamas jį nuo pažeidimų. Ar galite plačiau papasakoti, kaip atlikote savo tyrimą?

Norėdami ištirti nociceptorių neuronų vaidmenį žarnyne ir šeimininko apsaugą, sukūrėme peles, kurioms trūksta šių skausmą sukeliančių neuronų. Kadangi gleivių barjeras yra pirmasis gynybinis žarnyno gleivinės barjeras, pirmiausia bandėme išmatuoti gleivių sluoksnio storį naudojant imuninį dažymą. Mes nustatėme, kad gleivių storis žymiai sumažėjo, palyginti su kontroline grupe. Remdamiesi šiais rezultatais, iškėlėme hipotezę, kad nociceptoriniai neuronai gali būti susiję su gleivių gamyba. Norėdami tai patvirtinti, mes taip pat naudojome chemogenetinį metodą, kad suaktyvintume nociceptorių neuronus, todėl labai padidėjo gleivių storis.

Tada išsiaiškinome, kaip neuronai naudoja signalą, vadinamą CGRP, kad susisiektų su taurių ląstelėmis, ląstelėmis, kurios iškloja mūsų žarnas ir gamina gleives. Tai leidžia skausmo signalizaciją tiesiogiai susieti su gleivių gamyba. Žarnyno mikrobai yra veiksnys, dėl kurio neuronai gamina CGRP ir skatina taurių ląsteles gaminti gleives. Mes taip pat nustatėme, kad kapsaicinas, čili pipirų ingredientas, esantis aštriame maiste, taip pat skatina neuronus gaminti CGRP ir skatina gleivių gamybą žarnyne. Galiausiai, mes taip pat nustatėme, kad pelės, neturinčios nei nociceptorių neuronų, nei CGRP, buvo jautresnės kolitui.

Ar rezultatai su pelėmis atitiko jūsų lūkesčius tyrimo pradžioje? Kokių įdomių rezultatų nustatėte?

Tyrimo pradžioje buvome gana atviri lūkesčiams. Mes pradėjome tyrimą darydami prielaidą, kad skausmas ir susiję neuronai turi atlikti aktyvesnį vaidmenį reguliuojant mūsų žarnyno barjerų sistemą. Įdomiausias rezultatas yra tai, kad mūsų atradimas rodo, kad taurės ląstelės, gleives gaminančios ląstelės, labai išreiškia receptorių Ramp1, kuris atpažįsta nociceptorių neuronų išskiriamą neuropeptidą CGRP.

Šie rezultatai rodo, kad nociceptoriniai neuronai gali reguliuoti taurių ląstelių gamybą per jų gaminamą CGRP. Tai taip pat reiškia, kad gleivių gamyba yra glaudžiai susijusi su nervų sistema. Kitas įdomus atradimas yra tai, kad žarnyno mikrobiomas gali reguliuoti šį procesą, stimuliuodamas nervus, kad išlaisvintų CGRP.

Jų tyrimais nustatyta, kad žarnyno taurės ląstelės išskiria apsaugines gleives, kai jas sukelia tiesioginė sąveika su skausmą jaučiančiais neuronais žarnyne. Ar galite papasakoti daugiau apie taurių ląsteles, susijusias su savo tyrimo rezultatais?

Taurinės ląstelės yra pagrindiniai ląstelių tipai, gaminantys ir išskiriantys gleives žarnyne. Kadangi žarnynas yra „gleivinis audinys“, gleivės yra esminė žarnyno dalis. Viena vertus, jis uždengia žarnas ir apsaugo juos nuo sužalojimų. Kita vertus, jis palaiko sveiką mikrobiomą, kuris gali maitintis su gleivėmis susijusiu cukrumi, taip pat gleivės palaiko atstumą tarp kenksmingų mikrobų ir žarnyno sienelės.

Mes nustatėme, kad skausmo pluoštai gali tiesiogiai signalizuoti taurių ląsteles, kad reguliuotų jų funkciją. Pelėms, kurioms trūksta šių skausmą jaučiančių neuronų, gleivių sluoksnis yra plonesnis, todėl atsiranda mikrobų disbiozės, o tai reiškia, kad žarnyno mikrobų bendruomenė nėra normali. Be to, pelės tapo jautresnės kolitui – gaubtinės žarnos uždegimui. Todėl svarbu suprasti, kaip taurės ląstelės gauna signalus iš neuronų ir kaip tai reguliuoja jų išlikimą ir funkciją.

Jūsų tyrimas taip pat atkreipė dėmesį į galimus skausmo slopinimo trūkumus. Kokie yra šie trūkumai ir kodėl taip svarbu atsižvelgti į galimas skausmo bloko pasekmes?

Kadangi nustatėme, kad skausmas apsaugo žarnyną skatindamas gleivių gamybą ir palaikant sveiką mikrobiomą, skausmo slopinimas gali pakenkti šiai apsauginei savybei. Yra žmonių, sergančių galvos skausmais ir migrena, kurie šiuo metu vartoja vaistus, kurie blokuoja CGRP arba jo receptorių RAMP1. Mūsų rezultatai rodo, kad užblokavus šį kelią gali kilti problemų su žarnyno barjeru, įskaitant gleivių gamybą, ir galbūt problemų su mikrobioma. Jau žinoma, kad CGRP blokavimas gali sukelti vidurių užkietėjimą žarnyne.

Be CGRP blokatorių, bendras skausmo signalizacijos blokavimas opioidais ar kitais vaistais gali turėti nenumatytų pasekmių žarnyno barjero funkcijai arba gleivių gamybai, todėl turėtume būti atsargūs.

Kokius tolesnius veiksmus atliksite, kad patobulintumėte savo tyrimą?

Mums labai įdomu toliau tirti, kaip neuronai bendrauja su žarnyno ląstelėmis. Mus ypač domina, kaip skausmo skaidulos bendrauja su žarnyno imuninėmis ląstelėmis, o tai gali turėti įtakos uždegimui. Kitas labai įdomus klausimas yra tai, kaip mūsų mikrobiomas veikia skausmo skaidulas žarnyne.

Viena iš mūsų tyrimo išvadų yra ta, kad mikrobiomas perduoda signalus per šiuos nervus, kad reguliuotų gleivių kiekį. Todėl gali būti svarbu apibrėžti mikrobų produktus, kurie veikia skausmo skaidulas.

Kur skaitytojai gali rasti daugiau informacijos?

Nuoroda į Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Apie pašnekovus:

Isaacas Chiu, mokslų daktaras –Isaacas Chiu yra Harvardo medicinos mokyklos Imunologijos katedros docentas. Pagrindinis daktaro Chiu tyrimų dėmesys skiriamas neuroimunologinėms sąveikoms skausmui ir šeimininko gynybaiir uždegimas. Jis nustatė, kad nociceptoriniai neuronai tiesiogiai atpažįsta bakterijas ir jų mediatorius, kad sukeltų skausmą. Šie neuronai perduoda signalą per neuropeptidus į įgimtas imunines ir epitelio ląsteles odoje ir žarnyne, kad tarpininkautų barjeriniam imunitetui. Neuronų, imuninių ir mikrobų skerspjūvio apibrėžimas gali sukelti naujų skausmo, infekcijų ir uždegimo gydymo būdų.

Dr. Chiu gavo daktaro laipsnį. Jis studijavo imunologiją Harvardo medicinos mokykloje Mike'o Carrollo laboratorijoje, o vėliau baigė skausmo neurobiologijos studijas Cliffordo Woolfo laboratorijoje Bostono vaikų ligoninėje. 2014 m. jis pradėjo eiti nepriklausomo dėstytojo pareigas Harvardo medicinos mokykloje. Dr. Chiu gavo „Burroughs Wellcome“ fondo „Infekcinių ligų patogenezės tyrėjų“ apdovanojimą, NIH direktoriaus naujojo novatoriaus apdovanojimą ir „Ben Barres“ apdovanojimą iš Chan-Zuckerberg iniciatyvos.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang gavo daktaro laipsnį. Jis studijavo imunologiją Šanchajaus biologijos mokslų institute Kinijoje, kur plėtojo savo mokslinius interesus. 2020 m. jis prisijungė prie profesoriaus Isaac Chiu laboratorijos Harvardo medicinos mokykloje kaip doktorantas, siekdamas suprasti žarnyno ir smegenų ašies vaidmenį apsaugant žarnyno gleivinės barjerą homeostazės ir uždegimo metu. Dabartinis jo darbas sutelktas į tai, kaip nociceptoriai ir skausmas apsaugo mūsų žarnyno sveikatą.

.