Izpētīt, kā sāpēm var būt tieša aizsargājoša loma zarnās

Izpētīt, kā sāpēm var būt tieša aizsargājoša loma zarnās

Šajā intervijā News Medical runā ar Ph.D. Isaac Chiu un Daping Yang, Ph.D. no Hārvardas Medicīnas skolas par viņu jaunākajiem pētījumiem, kas atklāj pārsteidzošās sāpju īpašības.Domu vadītājsIsaac Chiu, Ph.D.Dapings Jangs, Ph.D.Hārvardas Medicīnas skola

Vai varat, lūdzu, iepazīstināt ar sevi un pastāstīt mums nedaudz par savu pieredzi un to, kas iedvesmoja jūsu jaunāko pētījumu?

Isaac Chiu, Ph.D. –Es esmu asociētais profesors Hārvardas Medicīnas skolā Imunoloģijas katedrā. Es ieguvu doktora grādu. izgatavots. Imunoloģijā Hārvardas Universitātē un pēcdoktorantūras apmācībā sāpju neirobioloģijā Bostonas Bērnu slimnīcā. Mani fascinē tas, kā nervu sistēma mijiedarbojas ar imūnsistēmu un mikrobiem saimnieka aizsardzībā, fizioloģijā un slimībās.

Sāpes ir pamata, kaut arī nepatīkama sajūta, kas brīdina mūs par briesmām. Kļūst arvien skaidrāks, ka nerviem var būt arī citas funkcijas, tostarp signalizācija epitēlija šūnām, kas veido audu barjeru. Mūs iedvesmoja noskaidrot, vai sāpju šķiedras tieši sazinās ar epitēlija šūnām zarnās, lai pasargātu tās no bojājumiem.

Doktors Jans un viņa līdzautors Dr. Džeikobsons atklāja, ka zarnu gļotāda atšķiras, ja pelēm trūka sāpju šķiedru. Tas iedvesmoja darbu, ko veicām šajā pētījumā. Mēs patiešām vēlējāmies saprast, kā sāpes regulē gļotu līmeni un vai tas ietekmē zarnu audu aizsardzību.

Dapings Jangs, Ph.D. –Mans Ph.D. Mana apmācība bija vērsta uz imunoloģiju, un pirms trim gadiem es sāku pēcdoktorantūras darbu Chiu Lab. Mani ļoti interesē, kā tiek uzturēta mūsu zarnu gļotādas barjersistēmas homeostāze un kā šī sistēma uztver un pielāgojas pastāvīgi mainīgajai videi. Kā mēs visi zinām, pacienti ar iekaisuma slimībām parasti cieš no viscerālām sāpēm, kuras novērojām arī mūsu peļu kolīta modelī laboratorijā. Tomēr joprojām nav skaidrs, vai sāpes ir ne tikai brīdinājums par briesmām, bet arī ir iesaistītas zarnu barjeras aizsardzības regulēšanā.

Sāpju klātbūtne jau sen ir pazīstama kā trauksmes sistēma, kas liek mums apstāties un pievērst uzmanību savam ķermenim. Vai varat pastāstīt vairāk par sāpēm un to, kā šis trauksmes zvans darbojas, lai atklātu iespējamos bojājumus?

Sāpes ir daļa no ķermeņa reakcijas uz dažādiem kaitīgiem stimuliem, piemēram, karstumu, ķīmiskām vai mehāniskām traumām. Sāpes izraisa nociceptoru neironi, kuru nervi atrodas audos. Nociceptoru neironi izsaka daudzus receptorus, kas ļauj tiem ātri noteikt potenciāli kaitīgus stimulus un reaģēt uz tiem.

Kad nociceptoru neironu stimulācija pārsniedz noteiktu slieksni, tiek inducēts darbības potenciāls, kas caur muguras smadzenēm pārraida signālu uz mūsu smadzenēm, liekot mums sajust sāpes un brīdinot par bojājumiem.

Viņu jaunākie pētījumi liecina, ka sāpes ir ne tikai trauksmes sistēma, bet arī spēlē tiešu aizsargājošu lomu zarnās, pasargājot tās no bojājumiem. Vai varat pastāstīt vairāk par to, kā vadījāt savu pētījumu?

Lai pārbaudītu nociceptoru neironu lomu zarnās un saimnieka aizsardzībā, mēs izveidojām peles, kurām trūka šo sāpju mediējošo neironu. Tā kā gļotu barjera ir pirmā zarnu gļotādas aizsargbarjera, mēs vispirms mēģinājām izmērīt gļotu slāņa biezumu, izmantojot imūnkrāsošanu. Mēs atklājām, ka gļotu biezums ir ievērojami samazināts salīdzinājumā ar kontroles grupu. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, mēs izvirzījām hipotēzi, ka nociceptoru neironi varētu būt iesaistīti gļotu veidošanā. Lai to apstiprinātu, mēs izmantojām arī hemoģenētisku pieeju, lai aktivizētu nociceptoru neironus, kā rezultātā ievērojami palielinājās gļotu biezums.

Tālāk mēs noskaidrojām, kā neironi izmanto signālu, ko sauc par CGRP, lai sazinātos ar kausu šūnām, šūnām, kas veido mūsu zarnas un rada gļotas. Tas ļauj sāpju signālus tieši saistīt ar gļotu veidošanos. Zarnu mikrobi ir faktors, kas liek neironiem ražot CGRP un stimulē kausa šūnas ražot gļotas. Mēs arī atklājām, ka kapsaicīns, čili piparu sastāvdaļa, kas atrodama pikantos ēdienos, arī stimulē neironus ražot CGRP un stimulē gļotu veidošanos zarnās. Visbeidzot, mēs arī atklājām, ka peles, kurām nebija nociceptoru neironu vai CGRP, bija jutīgākas pret kolītu.

Vai rezultāti ar pelēm atbilda jūsu cerībām pētījuma sākumā? Kādus interesantus rezultātus jūs atklājāt?

Mūsu pētījuma sākumā mēs bijām diezgan atvērti attiecībā uz cerībām. Mēs iesaistījāmies pētījumā, pieņemot, ka sāpēm un iesaistītajiem neironiem ir aktīvāka loma mūsu zarnu barjeras sistēmas regulēšanā. Interesantākais rezultāts ir tas, ka mūsu atklājums parāda, ka kausu šūnas, gļotas ražojošās šūnas, ļoti ekspresē receptoru Ramp1, kas atpazīst nociceptoru neironu izdalīto neiropeptīdu CGRP.

Šie rezultāti liecina, ka nociceptoru neironi var regulēt kausu šūnu veidošanos, izmantojot to ražoto CGRP. Tas arī nozīmē, ka gļotu veidošanās ir cieši saistīta ar nervu sistēmu. Vēl viens interesants atklājums ir tāds, ka zarnu mikrobioms var regulēt šo procesu, stimulējot nervus atbrīvot CGRP.

Viņu pētījumi atklāja, ka zarnu kausu šūnas izdala aizsargājošas gļotas, ja to izraisa tieša mijiedarbība ar sāpju jutīgajiem neironiem zarnās. Vai varat pastāstīt vairāk par kausu šūnām saistībā ar jūsu pētījuma rezultātiem?

Kausu šūnas ir galvenie šūnu veidi, kas ražo un izdala gļotas zarnās. Tā kā zarnas ir “gļotādas audi”, gļotas ir būtiska zarnu sastāvdaļa. No vienas puses, tas aptver zarnas un pasargā tās no traumām. No otras puses, tā uztur veselīgu mikrobiomu, kas var baroties ar ar gļotām saistītajiem cukuriem, un arī gļotas uztur attālumu starp kaitīgajiem mikrobiem un zarnu sienām.

Mēs atklājām, ka sāpju šķiedras var tieši signalizēt kausu šūnām, lai regulētu to darbību. Pelēm, kurām trūkst šo sāpju jutīgo neironu, gļotu slānis ir plānāks, izraisot mikrobu disbiozi, kas nozīmē, ka zarnu mikrobu kopiena nav normāla. Tas arī padarīja peles jutīgākas pret kolītu, resnās zarnas iekaisumu. Tāpēc ir svarīgi saprast, kā kausu šūnas saņem signālus no neironiem un kā tas regulē to izdzīvošanu un darbību.

Jūsu pētījumā tika atzīmētas arī iespējamās sāpju nomākšanas negatīvās puses. Kādi ir šie trūkumi un kāpēc ir tik svarīgi apsvērt iespējamās sāpju blokādes sekas?

Tā kā mēs esam atklājuši, ka sāpes aizsargā zarnas, veicinot gļotu veidošanos un uzturot veselīgu mikrobiomu, sāpju nomākšana var apdraudēt šo aizsargājošo īpašību. Ir cilvēki ar galvassāpēm un migrēnu, kuri pašlaik lieto zāles, lai bloķētu CGRP vai tā receptoru RAMP1. Mūsu rezultāti liecina, ka šī ceļa bloķēšana var radīt problēmas ar zarnu barjeru, tostarp gļotu veidošanos, un, iespējams, arī problēmas ar mikrobiomu. Jau zināms, ka CGRP bloķēšana var izraisīt aizcietējumus zarnās.

Papildus CGRP blokatoriem vispārēja sāpju signālu bloķēšana ar opioīdu vai citu medikamentu palīdzību var radīt neparedzētas sekas uz zarnu barjeras funkciju vai gļotu veidošanos, no kurām mums būtu jāuzmanās.

Kādi ir nākamie soļi, lai veicinātu savu pētījumu?

Mēs esam ļoti ieinteresēti turpināt pētīt, kā neironi sazinās ar zarnu šūnām. Mūs īpaši interesē, kā sāpju šķiedras sazinās ar imūnās šūnām zarnās, kas var ietekmēt iekaisumu. Vēl viens ļoti aizraujošs jautājums ir par to, kā mūsu mikrobioms ietekmē sāpju šķiedras zarnās.

Viens no mūsu pētījuma secinājumiem ir tāds, ka mikrobioms caur šiem nerviem dod signālus, lai regulētu gļotu līmeni. Tāpēc var būt svarīgi definēt mikrobu produktus, kas iedarbojas uz sāpju šķiedrām.

Kur lasītāji var atrast vairāk informācijas?

Saite uz Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Par intervētajiem:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu ir asociētais profesors Hārvardas Medicīnas skolas Imunoloģijas katedrā. Dr. Chiu galvenais pētniecības virziens ir neiroimunoloģiskā mijiedarbība sāpju un saimniekorganisma aizsardzības jomāun iekaisumu. Viņš atklāja, ka nociceptoru neironi tieši atpazīst baktērijas un to mediatorus, lai radītu sāpes. Šie neironi ar neiropeptīdu starpniecību signalizē par iedzimtām imūnsistēmas un epitēlija šūnām ādā un zarnās, lai veicinātu barjeras imunitāti. Neironu-imūno-mikrobu šķērsruna definēšana var radīt jaunas sāpju, infekcijas un iekaisuma ārstēšanas metodes.

Dr. Čiu ieguva doktora grādu. Viņš studēja imunoloģiju Hārvardas Medicīnas skolā Maika Kerola laboratorijā un pēc tam pabeidza pēcdoktorantūras apmācību sāpju neirobioloģijā Kliforda Vulfa laboratorijā Bostonas Bērnu slimnīcā. 2014. gadā viņš sāka strādāt kā neatkarīgs pasniedzējs Hārvardas Medicīnas skolā. Dr. Čiu ir saņēmis Infekcijas slimību patoģenēzes pētnieku balvu no Burroughs Wellcome fonda, NIH direktora jaunā novatora balvu un Ben Barres balvu no Chan-Zuckerberg iniciatīvas.

Dapings Jangs, Ph.D. –Dapings Jangs ieguva doktora grādu. Viņš studējis imunoloģiju Ķīnas Šanhajas Bioloģijas zinātņu institūtā, kur viņš attīstīja savas pētniecības intereses. 2020. gadā viņš pievienojās profesora Īzaka Čiu laboratorijai Hārvardas Medicīnas skolā kā pēcdoktorants ar mērķi izprast zarnu-smadzeņu ass lomu zarnu gļotādas barjeras aizsardzībā homeostāzes un iekaisuma laikā. Viņa pašreizējais darbs ir vērsts uz to, kā nociceptori un sāpes aizsargā mūsu zarnu veselību.

.