Onderzoeken hoe pijn een directe beschermende rol kan spelen in de darmen

Onderzoeken hoe pijn een directe beschermende rol kan spelen in de darmen

In dit interview spreekt News Medical met Isaac Chiu, Ph.D., en Daping Yang, Ph.D. van de Harvard Medical School over hun nieuwste onderzoek dat de verrassende eigenschappen van pijn onthult.Gedachte leiderIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medische School

Kunt u uzelf voorstellen en ons iets vertellen over uw achtergrond en wat de inspiratie vormde voor uw laatste onderzoek?

Isaac Chiu, Ph.D. –Ik ben universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School bij de afdeling Immunologie. Ik heb mijn Ph.D. gemaakt. in Immunologie aan de Harvard University en mijn postdoctorale opleiding in de neurobiologie van pijn in het Boston Children’s Hospital. Ik ben gefascineerd door hoe het zenuwstelsel samenwerkt met het immuunsysteem en microben bij de verdediging van de gastheer, fysiologie en ziekte.

Pijn is een fundamenteel, zij het onaangenaam gevoel dat ons waarschuwt voor gevaar. Het wordt steeds duidelijker dat zenuwen ook andere functies kunnen hebben, waaronder signalering naar epitheelcellen die de barrière van een weefsel vormen. We werden geïnspireerd om erachter te komen of pijnvezels rechtstreeks communiceren met de epitheelcellen in de darmen om ze tegen schade te beschermen.

Dr. Yang en zijn co-auteur Dr. Jacobson ontdekten dat het slijmvlies van de darmen anders was als muizen geen pijnvezels hadden. Dit heeft ons geïnspireerd tot het werk dat we in dit onderzoek hebben uitgevoerd. We wilden heel graag begrijpen hoe pijn de slijmniveaus reguleert en of dit enige invloed heeft op de bescherming van het darmweefsel.

Daping Yang, Ph.D. –Mijn doctoraat De focus van mijn opleiding lag op immunologie, en drie jaar geleden begon ik mijn postdoctorale werk in het Chiu Lab. Ik ben erg geïnteresseerd in hoe de homeostase van ons darmslijmvliesbarrièresysteem in stand wordt gehouden en hoe dit systeem de steeds veranderende omgeving waarneemt en zich daaraan aanpast. Zoals we allemaal weten, lijden patiënten met ontstekingsziekten meestal aan viscerale pijn, die we ook hebben waargenomen in ons muiscolitismodel in het laboratorium. Het blijft echter onduidelijk of pijn niet alleen een waarschuwing voor gevaar is, maar ook een rol speelt bij het reguleren van de bescherming van de darmbarrière.

De aanwezigheid van pijn staat al lang bekend als een alarmsysteem, dat ons vertelt om te stoppen en op ons lichaam te letten. Kun je ons meer vertellen over pijn zelf en hoe deze alarmbel werkt om mogelijke schade op te sporen?

Pijn maakt deel uit van de reactie van het lichaam op verschillende schadelijke stimuli, zoals hitte, chemische of mechanische verwondingen. Pijn wordt gemedieerd door nociceptorneuronen, waarvan de zenuwen in het weefsel aanwezig zijn. Nociceptorneuronen brengen veel receptoren tot expressie waardoor ze snel potentieel schadelijke stimuli kunnen detecteren en erop kunnen reageren.

Wanneer de stimulatie van nociceptorneuronen een bepaalde drempel overschrijdt, wordt een actiepotentiaal geïnduceerd, dat het signaal via het ruggenmerg naar onze hersenen verzendt, waardoor we pijn voelen en ons waarschuwen voor schade.

Uit hun laatste onderzoek blijkt dat pijn niet alleen een alarmsysteem is, maar ook een directe beschermende rol speelt in de darmen, waardoor deze tegen schade wordt beschermd. Kunt u ons meer vertellen over de manier waarop u uw onderzoek heeft uitgevoerd?

Om de rol van nociceptorneuronen in de darmen en bij de bescherming van de gastheer te onderzoeken, hebben we muizen gegenereerd die deze pijnmedierende neuronen misten. Omdat de slijmbarrière de eerste verdedigingsbarrière van het darmslijmvlies is, hebben we eerst geprobeerd de dikte van de slijmlaag te meten met behulp van immunokleuring. We ontdekten dat de slijmdikte aanzienlijk was verminderd in vergelijking met de controlegroep. Op basis van deze resultaten veronderstelden we dat nociceptorneuronen mogelijk betrokken zijn bij de slijmproductie. Om dit te bevestigen hebben we ook een chemogenetische benadering gebruikt om de nociceptorneuronen te activeren, wat resulteerde in een dramatisch verhoogde slijmdikte.

Vervolgens ontdekten we hoe neuronen een signaal genaamd CGRP gebruiken om te communiceren met bekercellen, de cellen die onze darmen bekleden en slijm produceren. Hierdoor kan pijnsignalering direct gekoppeld worden aan de slijmproductie. Darmmicroben zijn een factor die ervoor zorgt dat neuronen CGRP produceren en slijmbekercellen stimuleren om slijm te produceren. We ontdekten ook dat capsaïcine, het ingrediënt in chilipepers dat voorkomt in gekruid voedsel, ook neuronen stimuleert om CGRP te produceren en de slijmproductie in de darmen stimuleert. Ten slotte ontdekten we ook dat muizen zonder nociceptorneuronen of CGRP gevoeliger waren voor colitis.

Voldeden de resultaten bij muizen bij aanvang van het onderzoek aan uw verwachtingen? Welke interessante resultaten heb je geïdentificeerd?

Aan het begin van ons onderzoek waren we redelijk open over de verwachtingen. We zijn aan het onderzoek begonnen in de veronderstelling dat pijn en de betrokken neuronen een actievere rol moeten spelen bij het reguleren van ons darmbarrièresysteem. Het meest interessante resultaat is dat onze ontdekking aantoont dat slijmbekercellen, de slijmproducerende cellen, de receptor Ramp1 in hoge mate tot expressie brengen, die het neuropeptide CGRP herkent dat wordt uitgescheiden door nociceptorneuronen.

Deze resultaten suggereren dat nociceptorneuronen de productie van bekercellen kunnen reguleren via de CGRP die ze produceren. Dit betekent ook dat de slijmproductie nauw verbonden is met het zenuwstelsel. Een andere interessante bevinding is dat het darmmicrobioom dit proces kan reguleren door zenuwen te stimuleren om CGRP vrij te geven.

Uit hun onderzoek is gebleken dat darmslijmbekercellen beschermend slijm vrijgeven wanneer ze worden geactiveerd door directe interactie met de pijngevoelige neuronen in de darmen. Kunt u ons naar aanleiding van de resultaten van uw onderzoek meer vertellen over bekercellen?

Slijmbekercellen zijn de belangrijkste celtypen die slijm in de darmen produceren en afscheiden. Omdat de darm een ​​‘slijmweefsel’ is, is slijm een ​​essentieel onderdeel van de darm. Enerzijds bedekt het de darmen en beschermt het tegen verwondingen. Aan de andere kant onderhoudt het een gezond microbioom dat zich kan voeden met met slijm geassocieerde suikers, en houdt slijm ook een afstand tussen schadelijke microben en de darmwand.

We ontdekten dat pijnvezels rechtstreeks de slijmbekercellen kunnen signaleren om hun functie te reguleren. Bij muizen die deze pijngevoelige neuronen missen, is de slijmlaag dunner, wat leidt tot microbiële dysbiose, wat betekent dat de microbiële gemeenschap in de darm niet normaal is. Het maakte de muizen ook vatbaarder voor colitis, een ontsteking in de dikke darm. Daarom is het belangrijk om te begrijpen hoe slijmbekercellen signalen van neuronen ontvangen en hoe dit hun overleving en functioneren reguleert.

In uw onderzoek werden ook de mogelijke nadelen van pijnonderdrukking opgemerkt. Wat zijn deze nadelen en waarom is het zo belangrijk om na te denken over de mogelijke gevolgen van een pijnblokkade?

Omdat we hebben ontdekt dat pijn de darmen beschermt door de slijmproductie te bevorderen en een gezond microbioom te behouden, zou het onderdrukken van pijn deze beschermende eigenschap in gevaar kunnen brengen. Er zijn mensen met hoofdpijn en migraine die momenteel medicijnen gebruiken om CGRP of de receptor RAMP1 te blokkeren. Onze resultaten suggereren dat het blokkeren van deze route zou kunnen leiden tot problemen met de darmbarrière, inclusief de slijmproductie, en mogelijk ook tot problemen met het microbioom. Het is al bekend dat het blokkeren van CGRP constipatie in de darmen kan veroorzaken.

Naast CGRP-blokkers kan de algemene blokkering van pijnsignalering door opioïden of andere medicijnen onvoorziene gevolgen hebben voor de darmbarrièrefunctie of de slijmproductie waar we op onze hoede voor moeten zijn.

Wat zijn de volgende stappen om uw onderzoek vooruit te helpen?

We zijn erg geïnteresseerd in verder onderzoek naar de manier waarop neuronen communiceren met darmcellen. We zijn vooral geïnteresseerd in de manier waarop pijnvezels communiceren met immuuncellen in de darm, wat een impact kan hebben op ontstekingen. Een andere heel spannende vraag is hoe ons microbioom de pijnvezels in de darm beïnvloedt.

Een van de conclusies van ons onderzoek is dat het microbioom via deze zenuwen signalen geeft om de slijmniveaus te reguleren. Daarom kan het belangrijk zijn om de producten van microben te definiëren die inwerken op pijnvezels.

Waar kunnen lezers meer informatie vinden?

Link naar het Chiu-lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Over de geïnterviewden:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu is universitair hoofddocent bij de afdeling Immunologie van de Harvard Medical School. The central research focus of Dr. Chiu are neuro-immunological interactions in pain and host defenseen ontstekingen. Hij ontdekte dat nociceptorneuronen bacteriën en hun mediatoren direct herkennen om pijn te veroorzaken. Deze neuronen sturen via neuropeptiden signalen naar aangeboren immuun- en epitheelcellen in de huid en de darmen om de barrière-immuniteit te bemiddelen. Het definiëren van neuron-immuun-microbe-overspraak zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor pijn, infectie en ontsteking.

Dr. Chiu behaalde zijn Ph.D. Hij studeerde immunologie aan de Harvard Medical School in het laboratorium van Mike Carroll en voltooide vervolgens zijn postdoctorale opleiding in de neurobiologie van pijn in het laboratorium van Clifford Woolf in het Boston Children's Hospital. In 2014 begon hij zijn functie als onafhankelijk docent aan de Harvard Medical School. Dr. Chiu heeft de Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award ontvangen van het Burroughs Wellcome Fund, de NIH Director's New Innovator Award en de Ben Barres Award van het Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang behaalde zijn Ph.D. Hij studeerde immunologie aan de Shanghai Institutes for Biological Sciences of China, waar hij zijn onderzoeksinteresses ontwikkelde. In 2020 trad hij als postdoctoraal onderzoeker in dienst bij het laboratorium van professor Isaac Chiu aan de Harvard Medical School met als doel de rol van de darm-hersen-as bij het beschermen van de darmslijmvliesbarrière tijdens homeostase en ontstekingen te begrijpen. Zijn huidige werk richt zich op hoe nociceptoren en pijn onze darmgezondheid beschermen.

.