Undersøker hvordan smerte kan spille en direkte beskyttende rolle i tarmen

Undersøker hvordan smerte kan spille en direkte beskyttende rolle i tarmen

I dette intervjuet snakker News Medical med Isaac Chiu, Ph.D., og Daping Yang, Ph.D. fra Harvard Medical School om deres siste forskning som avslører smertens overraskende egenskaper.TankelederIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medical School

Kan du introdusere deg selv og fortelle oss litt om bakgrunnen din og hva som inspirerte din siste forskning?

Isaac Chiu, Ph.D. –Jeg er førsteamanuensis ved Harvard Medical School ved Institutt for immunologi. Jeg fikk min Ph.D. laget. i immunologi ved Harvard University og min postdoktorutdanning i smertens nevrobiologi ved Boston Children's Hospital. Jeg er fascinert av hvordan nervesystemet samhandler med immunsystemet og mikrober i vertsforsvar, fysiologi og sykdom.

Smerte er en grunnleggende, om enn ubehagelig, følelse som advarer oss om fare. Det blir stadig tydeligere at nerver også kan ha andre funksjoner, inkludert signalisering til epitelceller som danner barrieren til et vev. Vi ble inspirert til å finne ut om smertefibre kommuniserer direkte med epitelcellene i tarmen for å beskytte dem mot skade.

Dr. Yang og hans medforfatter Dr. Jacobson oppdaget at slimhinnen i tarmene var annerledes når mus manglet smertefibre. Dette inspirerte arbeidet vi utførte i denne studien. Vi ønsket virkelig å forstå hvordan smerte regulerer slimnivået og om dette har noen innvirkning på tarmvevsbeskyttelsen.

Daping Yang, Ph.D. –Min Ph.D. Fokuset i opplæringen min var på immunologi, og for tre år siden startet jeg postdoktorarbeidet mitt i Chiu Lab. Jeg er veldig interessert i hvordan homeostasen til vårt tarmslimhinnebarrieresystem opprettholdes og hvordan dette systemet sanser og tilpasser seg det stadig skiftende miljøet. Som vi alle vet, lider pasienter med inflammatoriske sykdommer vanligvis av visceral smerte, som vi også observerte i vår musekolittmodell i laboratoriet. Det er imidlertid fortsatt uklart om smerte, i tillegg til å tjene som advarsel om fare, er involvert i regulering av tarmbarrierebeskyttelse.

Tilstedeværelsen av smerte har lenge vært kjent som et alarmsystem, som forteller oss å stoppe og ta hensyn til kroppene våre. Kan du fortelle oss mer om selve smerten og hvordan denne alarmklokken fungerer for å oppdage mulig skade?

Smerte er en del av kroppens respons på ulike skadelige stimuli som varme, kjemiske eller mekaniske skader. Smerte medieres av nociceptor-nevroner, hvis nerver er tilstede i vevet. Nociceptor-nevroner uttrykker mange reseptorer som lar dem raskt oppdage og reagere på potensielt skadelige stimuli.

Når stimulering av nociceptor-nevroner overstiger en viss terskel, induseres et aksjonspotensial, som overfører signalet til hjernen vår gjennom ryggmargen, noe som får oss til å føle smerte og varsle oss om skade.

Deres siste forskning tyder på at smerte ikke bare er et alarmsystem, men også spiller en direkte beskyttende rolle i tarmen, og beskytter den mot skade. Kan du fortelle oss mer om hvordan du gjennomførte studien din?

For å undersøke rollen til nociceptor-nevroner i tarmen og i vertsbeskyttelse, genererte vi mus som manglet disse smerteformidlende nevronene. Siden slimbarrieren er den første defensive barrieren til tarmslimhinnen, forsøkte vi først å måle tykkelsen på slimlaget ved hjelp av immunfarging. Vi fant at slimtykkelsen ble betydelig redusert sammenlignet med kontrollgruppen. Basert på disse resultatene antok vi at nociceptor-nevroner kan være involvert i slimproduksjon. For å bekrefte dette brukte vi også en kjemogenetisk tilnærming for å aktivere nociceptorneuronene, noe som resulterte i dramatisk økt slimtykkelse.

Deretter fant vi ut hvordan nevroner bruker et signal som kalles CGRP for å kommunisere med begerceller, cellene som kler tarmene våre og produserer slim. Dette gjør at smertesignalering kan knyttes direkte til slimproduksjon. Tarmmikrober er en faktor som får nevroner til å produsere CGRP og stimulerer begerceller til å produsere slim. Vi fant også at capsaicin, ingrediensen i chilipepper som finnes i krydret mat, også stimulerer nevroner til å produsere CGRP og stimulerer slimproduksjonen i tarmen. Til slutt fant vi også at mus som mangler enten nociceptor-nevroner eller CGRP, var mer utsatt for kolitt.

Oppfylte resultatene hos mus forventningene dine ved starten av studien? Hvilke interessante resultater identifiserte du?

I begynnelsen av studiet var vi ganske åpne om forventninger. Vi gikk inn i studien og antok at smerte og de involverte nevronene må spille en mer aktiv rolle i å regulere tarmbarrieresystemet vårt. Det mest interessante resultatet er at vår oppdagelse viser at begerceller, de slimproduserende cellene, i høy grad uttrykker reseptoren Ramp1, som gjenkjenner nevropeptidet CGRP som skilles ut av nociceptorneuroner.

Disse resultatene tyder på at nociceptor-nevroner kan regulere produksjonen av begerceller gjennom CGRP-en de produserer. Dette betyr også at slimproduksjonen er nært knyttet til nervesystemet. Et annet interessant funn er at tarmmikrobiomet kan regulere denne prosessen ved å stimulere nerver til å frigjøre CGRP.

Forskningen deres har funnet at tarmbegerceller frigjør beskyttende slim når de utløses av direkte interaksjon med de smertefølende nevronene i tarmen. Kan du fortelle oss mer om begerceller i forbindelse med resultatene av forskningen din?

Begerceller er hovedcelletypene som produserer og skiller ut slim i tarmene. Siden tarmen er et "slimete vev", er slim en viktig komponent i tarmen. På den ene siden dekker det tarmene og beskytter dem mot skader. På den annen side opprettholder den et sunt mikrobiom som kan livnære seg på slimassosierte sukkerarter, og slim opprettholder også avstand mellom skadelige mikrober og tarmveggen.

Vi fant at smertefibre direkte kan signalisere begerceller for å regulere funksjonen deres. Hos mus som mangler disse smertefølende nevronene, er slimlaget tynnere, noe som fører til mikrobiell dysbiose, noe som betyr at det mikrobielle samfunnet i tarmen ikke er normalt. Det gjorde også musene mer utsatt for kolitt, en betennelse i tykktarmen. Derfor er det viktig å forstå hvordan begerceller mottar signaler fra nevroner og hvordan dette regulerer deres overlevelse og funksjon.

Studien din bemerket også de potensielle ulempene ved smerteundertrykkelse. Hva er disse ulempene og hvorfor er det så viktig å vurdere mulige konsekvenser av en smerteblokk?

Siden vi har funnet ut at smerte beskytter tarmen ved å fremme slimproduksjon og opprettholde et sunt mikrobiom, kan undertrykking av smerte kompromittere denne beskyttende egenskapen. Det er personer med hodepine og migrene som for tiden tar medisiner for å blokkere CGRP eller dets reseptor RAMP1. Våre resultater tyder på at blokkering av denne veien kan føre til problemer med tarmbarrieren, inkludert slimproduksjon, og potensielt også problemer med mikrobiomet. Det er allerede kjent at blokkering av CGRP kan forårsake forstoppelse i tarmen.

Utover CGRP-blokkere, kan generell blokkering av smertesignalering av opioider eller andre medisiner ha uforutsette konsekvenser på tarmbarrierefunksjonen eller slimproduksjonen som vi bør være forsiktige med.

Hva er de neste trinnene for deg for å fremme forskningen din?

Vi er veldig interessert i å studere videre hvordan nevroner kommuniserer med tarmceller. Vi er spesielt interessert i hvordan smertefibre kommuniserer med immunceller i tarmen, noe som kan ha innvirkning på betennelse. Et annet veldig spennende spørsmål er hvordan mikrobiomet vårt påvirker smertefibrene i tarmen.

En av konklusjonene av vår forskning er at mikrobiomet signaliserer gjennom disse nervene for å regulere slimnivået. Derfor kan det være viktig å definere produktene til mikrober som virker på smertefibre.

Hvor kan leserne finne mer informasjon?

Link til Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Om intervjuobjektene:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu er førsteamanuensis ved Institutt for immunologi ved Harvard Medical School. Det sentrale forskningsfokuset til Dr. Chiu er nevro-immunologiske interaksjoner i smerte og vertsforsvarog betennelse. Han fant at nociceptor-nevroner direkte gjenkjenner bakterier og deres mediatorer for å produsere smerte. Disse nevronene signaliserer via nevropeptider til medfødte immun- og epitelceller i huden og tarmen for å mediere barriereimmunitet. Å definere nevron-immun-mikrobisk krysstale kan føre til nye behandlinger for smerte, infeksjon og betennelse.

Dr. Chiu mottok sin Ph.D. Han studerte immunologi ved Harvard Medical School i Mike Carrolls laboratorium og fullførte deretter sin postdoktorutdanning i smertens nevrobiologi ved Clifford Woolfs laboratorium ved Boston Children's Hospital. I 2014 begynte han sin stilling som selvstendig foreleser ved Harvard Medical School. Dr. Chiu har mottatt Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award fra Burroughs Wellcome Fund, NIH Director's New Innovator Award og Ben Barres Award fra Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang mottok sin Ph.D. Han studerte immunologi ved Shanghai Institutes for Biological Sciences of China, hvor han utviklet sine forskningsinteresser. I 2020 begynte han på professor Isaac Chius laboratorium ved Harvard Medical School som postdoktor med mål om å forstå rollen til tarm-hjerne-aksen i å beskytte tarmslimhinnebarrieren under homeostase og betennelse. Hans nåværende arbeid fokuserer på hvordan nociceptorer og smerte beskytter tarmhelsen vår.

.