Investigando como a dor pode desempenhar um papel protetor direto nos intestinos

Investigando como a dor pode desempenhar um papel protetor direto nos intestinos

Nesta entrevista, a News Medical fala com Isaac Chiu, Ph.D., e Daping Yang, Ph.D. da Harvard Medical School em suas pesquisas mais recentes que revelam as propriedades surpreendentes da dor.Líder inovadorIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Faculdade de Medicina de Harvard

Você pode se apresentar e nos contar um pouco sobre sua experiência e o que inspirou sua pesquisa mais recente?

Isaac Chiu, Ph.D. –Sou professor associado da Harvard Medical School, no Departamento de Imunologia. Eu obtive meu doutorado. feito. em Imunologia na Universidade de Harvard e meu pós-doutorado em neurobiologia da dor no Hospital Infantil de Boston. Estou fascinado pela forma como o sistema nervoso interage com o sistema imunológico e os micróbios na defesa do hospedeiro, na fisiologia e nas doenças.

A dor é um sentimento básico, embora desagradável, que nos alerta para o perigo. Está se tornando cada vez mais claro que os nervos também podem ter outras funções, incluindo a sinalização para as células epiteliais que formam a barreira de um tecido. Fomos inspirados a descobrir se as fibras da dor se comunicam diretamente com as células epiteliais do intestino para protegê-las de danos.

Dr. Yang e seu co-autor Dr. Jacobson descobriram que o revestimento mucoso dos intestinos era diferente quando os ratos não tinham fibras de dor. Isso inspirou o trabalho que conduzimos neste estudo. Queríamos realmente entender como a dor regula os níveis de muco e se isso tem algum impacto na proteção do tecido intestinal.

Daping Yang, Ph.D. –Meu doutorado. O foco da minha formação foi a imunologia e há três anos iniciei o meu pós-doutoramento no Chiu Lab. Estou muito interessado em saber como a homeostase do nosso sistema de barreira da mucosa intestinal é mantida e como este sistema detecta e se adapta ao ambiente em constante mudança. Como todos sabemos, pacientes com doenças inflamatórias geralmente sofrem de dor visceral, que também observamos em nosso modelo de colite em camundongos em laboratório. No entanto, ainda não está claro se a dor, além de servir como alerta de perigo, está envolvida na regulação da proteção da barreira intestinal.

A presença da dor é conhecida há muito tempo como um sistema de alarme, dizendo-nos para parar e prestar atenção ao nosso corpo. Você pode nos contar mais sobre a dor em si e como esse alarme funciona para detectar possíveis danos?

A dor faz parte da resposta do corpo a vários estímulos prejudiciais, como calor, lesões químicas ou mecânicas. A dor é mediada por neurônios nociceptores, cujos nervos estão presentes no tecido. Os neurônios nociceptores expressam muitos receptores que lhes permitem detectar e responder rapidamente a estímulos potencialmente prejudiciais.

Quando a estimulação dos neurônios nociceptores excede um certo limiar, é induzido um potencial de ação, que transmite o sinal ao nosso cérebro através da medula espinhal, fazendo com que sintamos dor e nos alerte sobre danos.

A sua investigação mais recente sugere que a dor não é apenas um sistema de alarme, mas também desempenha um papel protetor direto no intestino, protegendo-o de danos. Você pode nos contar mais sobre como conduziu seu estudo?

Para examinar o papel dos neurônios nociceptores no intestino e na proteção do hospedeiro, geramos camundongos sem esses neurônios mediadores da dor. Como a barreira mucosa é a primeira barreira defensiva da mucosa intestinal, primeiro tentamos medir a espessura da camada mucosa por meio de imunocoloração. Descobrimos que a espessura do muco foi significativamente reduzida em comparação com o grupo controle. Com base nesses resultados, levantamos a hipótese de que os neurônios nociceptores poderiam estar envolvidos na produção de muco. Para confirmar isso, também utilizamos uma abordagem quimiogenética para ativar os neurônios nociceptores, resultando em um aumento dramático na espessura do muco.

A seguir, descobrimos como os neurônios usam um sinal chamado CGRP para se comunicar com as células caliciformes, as células que revestem nossos intestinos e produzem muco. Isso permite que a sinalização da dor esteja diretamente ligada à produção de muco. Os micróbios intestinais são um fator que faz com que os neurônios produzam CGRP e estimulem as células caliciformes a produzir muco. Descobrimos também que a capsaicina, o ingrediente da pimenta malagueta encontrada em alimentos picantes, também estimula os neurônios a produzir CGRP e estimula a produção de muco no intestino. Finalmente, também descobrimos que camundongos sem neurônios nociceptores ou CGRP eram mais suscetíveis à colite.

Os resultados em ratos atenderam às suas expectativas no início do estudo? Que resultados interessantes você identificou?

No início do nosso estudo, tínhamos a mente bastante aberta em relação às expectativas. Entramos no estudo presumindo que a dor e os neurônios envolvidos precisam desempenhar um papel mais ativo na regulação do nosso sistema de barreira intestinal. O resultado mais interessante é que a nossa descoberta mostra que as células caliciformes, as células produtoras de muco, expressam altamente o receptor Ramp1, que reconhece o neuropeptídeo CGRP secretado pelos neurônios nociceptores.

Estes resultados sugerem que os neurônios nociceptores podem regular a produção de células caliciformes através do CGRP que produzem. Isto também significa que a produção de muco está intimamente ligada ao sistema nervoso. Outra descoberta interessante é que o microbioma intestinal pode regular este processo, estimulando os nervos a libertarem CGRP.

A sua investigação descobriu que as células caliciformes intestinais libertam muco protector quando desencadeadas pela interacção directa com os neurónios sensíveis à dor no intestino. Você pode nos contar mais sobre células caliciformes em conexão com os resultados de sua pesquisa?

As células caliciformes são os principais tipos de células que produzem e secretam muco nos intestinos. Como o intestino é um “tecido mucoso”, o muco é um componente essencial do intestino. Por um lado, cobre os intestinos e protege-os de lesões. Por outro lado, mantém um microbioma saudável que pode se alimentar de açúcares associados ao muco, e também o muco mantém uma distância entre os micróbios nocivos e a parede intestinal.

Descobrimos que as fibras da dor podem sinalizar diretamente às células caliciformes para regular sua função. Em camundongos que não possuem esses neurônios sensores de dor, a camada de muco é mais fina, levando à disbiose microbiana, o que significa que a comunidade microbiana intestinal não é normal. Também tornou os ratos mais suscetíveis à colite, uma inflamação no cólon. Portanto, é importante compreender como as células caliciformes recebem sinais dos neurônios e como isso regula sua sobrevivência e função.

Seu estudo também observou as possíveis desvantagens da supressão da dor. Quais são essas desvantagens e por que é tão importante considerar as possíveis consequências de um bloqueio da dor?

Uma vez que descobrimos que a dor protege o intestino, promovendo a produção de muco e mantendo um microbioma saudável, a supressão da dor pode comprometer esta propriedade protetora. Existem pessoas com dores de cabeça e enxaquecas que atualmente tomam medicamentos para bloquear o CGRP ou seu receptor RAMP1. Nossos resultados sugerem que o bloqueio dessa via pode levar a problemas na barreira intestinal, incluindo a produção de muco, e potencialmente também a problemas no microbioma. Já se sabe que o bloqueio do CGRP pode causar prisão de ventre no intestino.

Além dos bloqueadores de CGRP, o bloqueio geral da sinalização da dor por opioides ou outros medicamentos pode ter consequências imprevistas na função da barreira intestinal ou na produção de muco, com as quais devemos ter cuidado.

Quais são os próximos passos para você avançar em sua pesquisa?

Estamos muito interessados ​​em estudar mais a fundo como os neurônios se comunicam com as células intestinais. Estamos particularmente interessados ​​em saber como as fibras da dor se comunicam com as células do sistema imunológico no intestino, o que poderia ter um impacto na inflamação. Outra questão muito interessante é como o nosso microbioma influencia as fibras dolorosas no intestino.

Uma das conclusões da nossa pesquisa é que o microbioma sinaliza através desses nervos para regular os níveis de muco. Portanto, pode ser importante definir os produtos dos micróbios que atuam nas fibras da dor.

Onde os leitores podem encontrar mais informações?

Link para o Laboratório Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

Sobre os entrevistados:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu é professor associado do Departamento de Imunologia da Harvard Medical School. O foco central de pesquisa do Dr. Chiu são as interações neuroimunológicas na dor e na defesa do hospedeiroe inflamação. Ele descobriu que os neurônios nociceptores reconhecem diretamente as bactérias e seus mediadores para produzir dor. Esses neurônios sinalizam através de neuropeptídeos para células imunes e epiteliais inatas na pele e no intestino para mediar a imunidade de barreira. Definir o crosstalk entre neurônios e micróbios imunes pode levar a novos tratamentos para dor, infecção e inflamação.

Dr. Chiu recebeu seu Ph.D. Ele estudou imunologia na Harvard Medical School, no laboratório de Mike Carroll, e depois completou seu pós-doutorado em neurobiologia da dor no laboratório de Clifford Woolf, no Boston Children's Hospital. Em 2014, ele iniciou sua posição como professor independente na Harvard Medical School. Dr. Chiu recebeu o Prêmio Investigadores na Patogênese de Doenças Infecciosas do Burroughs Wellcome Fund, o Prêmio Novo Inovador do Diretor do NIH e o Prêmio Ben Barres da Iniciativa Chan-Zuckerberg.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang recebeu seu Ph.D. Estudou imunologia nos Institutos de Ciências Biológicas de Xangai, na China, onde desenvolveu seus interesses de pesquisa. Em 2020, ingressou no laboratório do professor Isaac Chiu na Harvard Medical School como pós-doutorado com o objetivo de compreender o papel do eixo intestino-cérebro na proteção da barreira da mucosa intestinal durante a homeostase e a inflamação. Seu trabalho atual se concentra em como os nociceptores e a dor protegem nossa saúde intestinal.

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