Investigarea modului în care durerea ar putea juca un rol direct de protecție în intestine

Investigarea modului în care durerea ar putea juca un rol direct de protecție în intestine

În acest interviu, News Medical vorbește cu Isaac Chiu, Ph.D., și Daping Yang, Ph.D. de la Harvard Medical School cu ​​privire la cele mai recente cercetări care dezvăluie proprietățile surprinzătoare ale durerii.Lider de gândireIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Facultatea de Medicină din Harvard

Vă rugăm să vă prezentați și să ne spuneți puțin despre trecutul dvs. și despre ce v-a inspirat ultimele cercetări?

Isaac Chiu, Ph.D. –Sunt profesor asociat la Harvard Medical School din cadrul Departamentului de Imunologie. Mi-am luat doctoratul. făcut. în Imunologie la Universitatea Harvard și pregătirea mea postdoctorală în neurobiologia durerii la Spitalul de Copii din Boston. Sunt fascinat de modul în care sistemul nervos interacționează cu sistemul imunitar și microbii în apărarea gazdei, fiziologie și boli.

Durerea este un sentiment de bază, deși neplăcut, care ne avertizează asupra pericolului. Devine din ce în ce mai clar că nervii pot avea și alte funcții, inclusiv semnalizarea celulelor epiteliale care formează bariera unui țesut. Am fost inspirați să aflăm dacă fibrele dureroase comunică direct cu celulele epiteliale din intestin pentru a le proteja de deteriorare.

Dr. Yang și co-autorul său, Dr. Jacobson, au descoperit că mucoasa mucoasă a intestinelor era diferită atunci când șoarecii nu aveau fibre dureroase. Acest lucru a inspirat munca pe care am realizat-o în acest studiu. Am vrut cu adevărat să înțelegem cum durerea reglează nivelul de mucus și dacă acest lucru are vreun impact asupra protecției țesutului intestinal.

Daping Yang, Ph.D. –Doctoratul meu. Accentul pregătirii mele a fost pe imunologie, iar în urmă cu trei ani mi-am început activitatea postdoctorală în Laboratorul Chiu. Sunt foarte interesat de modul în care homeostazia sistemului nostru de barieră a mucoasei intestinale este menținută și de modul în care acest sistem simte și se adaptează la mediul în continuă schimbare. După cum știm cu toții, pacienții cu boli inflamatorii suferă de obicei de dureri viscerale, pe care le-am observat și în modelul nostru de colită de șoarece în laborator. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă durerea, pe lângă faptul că servește ca un avertisment de pericol, este implicată în reglarea protecției barierei intestinale.

Prezența durerii a fost cunoscută de mult timp ca un sistem de alarmă, spunându-ne să ne oprim și să fim atenți la corpurile noastre. Ne puteți spune mai multe despre durerea în sine și despre cum funcționează acest sonerie de alarmă pentru a detecta posibile daune?

Durerea face parte din răspunsul organismului la diferiți stimuli dăunători, cum ar fi căldura, leziunile chimice sau mecanice. Durerea este mediată de neuronii nociceptori, ai căror nervi sunt prezenți în țesut. Neuronii nociceptori exprimă mulți receptori care le permit să detecteze rapid și să răspundă la stimuli potențial dăunători.

Atunci când stimularea neuronilor nociceptori depășește un anumit prag, este indus un potențial de acțiune, care transmite semnalul către creier prin măduva spinării, determinându-ne să simțim durerea și alertându-ne la deteriorare.

Cele mai recente cercetări sugerează că durerea nu este doar un sistem de alarmă, ci joacă și un rol direct de protecție în intestin, protejându-l de leziuni. Ne puteți spune mai multe despre cum v-ați desfășurat studiul?

Pentru a examina rolul neuronilor nociceptori în intestin și în protecția gazdei, am generat șoareci lipsiți de acești neuroni care mediază durerea. Deoarece bariera de mucus este prima barieră defensivă a mucoasei intestinale, am încercat mai întâi să măsurăm grosimea stratului de mucus folosind imunocolorarea. Am constatat că grosimea mucusului a fost semnificativ redusă în comparație cu grupul de control. Pe baza acestor rezultate, am emis ipoteza că neuronii nociceptori ar putea fi implicați în producția de mucus. Pentru a confirma acest lucru, am folosit, de asemenea, o abordare chemogenetică pentru a activa neuronii nociceptori, ducând la creșterea dramatică a grosimii mucusului.

Apoi, ne-am dat seama cum neuronii folosesc un semnal numit CGRP pentru a comunica cu celulele caliciforme, celulele care ne căptușesc intestinele și produc mucus. Acest lucru permite semnalarea durerii să fie direct legată de producția de mucus. Microbii intestinali sunt un factor care determină neuronii să producă CGRP și stimulează celulele caliciforme să producă mucus. De asemenea, am descoperit că capsaicina, ingredientul din ardeii iute care se găsește în alimentele picante, stimulează, de asemenea, neuronii să producă CGRP și stimulează producția de mucus în intestin. În cele din urmă, am constatat, de asemenea, că șoarecii lipsiți fie de neuroni nociceptori, fie de CGRP au fost mai sensibili la colită.

Rezultatele la șoareci ți-au îndeplinit așteptările la începutul studiului? Ce rezultate interesante ați identificat?

La începutul studiului nostru, am fost destul de deschiși cu privire la așteptări. Am intrat în studiu presupunând că durerea și neuronii implicați trebuie să joace un rol mai activ în reglarea sistemului nostru de barieră intestinală. Cel mai interesant rezultat este că descoperirea noastră arată că celulele caliciforme, celulele producătoare de mucus, exprimă în mare măsură receptorul Ramp1, care recunoaște neuropeptida CGRP secretată de neuronii nociceptori.

Aceste rezultate sugerează că neuronii nociceptori pot regla producția de celule caliciforme prin CGRP pe care îl produc. Aceasta înseamnă, de asemenea, că producția de mucus este strâns legată de sistemul nervos. O altă descoperire interesantă este că microbiomul intestinal poate regla acest proces prin stimularea nervilor să elibereze CGRP.

Cercetările lor au descoperit că celulele caliciforme intestinale eliberează mucus protector atunci când sunt declanșate de interacțiunea directă cu neuronii care sesizează durerea din intestin. Ne puteți spune mai multe despre celulele caliciforme în legătură cu rezultatele cercetării dumneavoastră?

Celulele caliciforme sunt principalele tipuri de celule care produc și secretă mucus în intestine. Deoarece intestinul este un „țesut mucos”, mucusul este o componentă esențială a intestinului. Pe de o parte, acopera intestinele si le protejeaza de leziuni. Pe de altă parte, menține un microbiom sănătos care se poate hrăni cu zaharuri asociate mucusului și, de asemenea, mucusul menține o distanță între microbii dăunători și peretele intestinal.

Am descoperit că fibrele dureroase pot semnala direct celulelor caliciforme pentru a-și regla funcția. La șoarecii cărora le lipsesc acești neuroni sensibili la durere, stratul de mucus este mai subțire, ceea ce duce la disbioză microbiană, ceea ce înseamnă că comunitatea microbiană intestinală nu este normală. De asemenea, a făcut șoarecii mai sensibili la colită, o inflamație a colonului. Prin urmare, este important să înțelegem modul în care celulele caliciforme primesc semnale de la neuroni și modul în care acestea le reglează supraviețuirea și funcționarea.

Studiul dumneavoastră a observat, de asemenea, potențialele dezavantaje ale suprimării durerii. Care sunt aceste dezavantaje și de ce este atât de important să luăm în considerare posibilele consecințe ale unui blocaj al durerii?

Deoarece am descoperit că durerea protejează intestinul prin promovarea producției de mucus și menținerea unui microbiom sănătos, suprimarea durerii ar putea compromite această proprietate protectoare. Există persoane cu dureri de cap și migrene care iau în prezent medicamente pentru a bloca CGRP sau receptorul RAMP1 al acestuia. Rezultatele noastre sugerează că blocarea acestei căi ar putea duce la probleme cu bariera intestinală, inclusiv producția de mucus și, potențial, la probleme cu microbiomul. Se știe deja că blocarea CGRP poate provoca constipație în intestine.

Dincolo de blocanții CGRP, blocarea generală a semnalizării durerii de către opioide sau alte medicamente ar putea avea consecințe neprevăzute asupra funcției barierei intestinale sau a producției de mucus de care ar trebui să ne ferim.

Care sunt următorii pași pentru a-ți avansa cercetarea?

Suntem foarte interesați să studiem în continuare modul în care neuronii comunică cu celulele intestinale. Suntem interesați în special de modul în care fibrele dureroase comunică cu celulele imune din intestin, ceea ce ar putea avea un impact asupra inflamației. O altă întrebare foarte interesantă este modul în care microbiomul nostru influențează fibrele dureroase din intestin.

Una dintre concluziile cercetării noastre este că microbiomul semnalează prin acești nervi pentru a regla nivelul de mucus. Prin urmare, poate fi important să se definească produsele microbilor care acționează asupra fibrelor dureroase.

Unde pot găsi cititorii mai multe informații?

Link către laboratorul Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

Despre intervievați:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu este profesor asociat la Departamentul de Imunologie de la Harvard Medical School. Obiectivul central al cercetării Dr. Chiu îl reprezintă interacțiunile neuro-imunologice în apărarea durerii și a gazdeiși inflamație. El a descoperit că neuronii nociceptori recunosc direct bacteriile și mediatorii lor pentru a produce durere. Acești neuroni semnalează prin neuropeptide către celulele imune și epiteliale înnăscute din piele și intestin pentru a media imunitatea de barieră. Definirea diafoniei neuron-imun-microb ar putea duce la noi tratamente pentru durere, infecție și inflamație.

Dr. Chiu și-a luat doctoratul. A studiat imunologia la Harvard Medical School din laboratorul lui Mike Carroll și apoi și-a finalizat pregătirea postdoctorală în neurobiologia durerii în laboratorul lui Clifford Woolf de la Spitalul de Copii din Boston. În 2014, și-a început funcția de lector independent la Harvard Medical School. Dr. Chiu a primit anchetatorii in patogeneza bolilor infectioase Award de la Burroughs Wellcome Fund, NIH Directors New Innovator Award, si Ben Barres Award de la Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang și-a primit doctoratul. A studiat imunologia la Institutele de Științe Biologice din Shanghai din China, unde și-a dezvoltat interesele de cercetare. În 2020, s-a alăturat laboratorului profesorului Isaac Chiu de la Harvard Medical School ca bursier postdoctoral, cu scopul de a înțelege rolul axei intestin-creier în protejarea barierei mucoasei intestinale în timpul homeostaziei și inflamației. Lucrarea sa actuală se concentrează asupra modului în care nociceptorii și durerea ne protejează sănătatea intestinală.

.