Skúmanie, ako by bolesť mohla hrať priamu ochrannú úlohu v črevách

Skúmanie, ako by bolesť mohla hrať priamu ochrannú úlohu v črevách

V tomto rozhovore sa News Medical rozpráva s Isaacom Chiu, Ph.D., a Dapingom Yangom, Ph.D. z Harvard Medical School o ich najnovšom výskume odhaľujúcom prekvapivé vlastnosti bolesti.Myšlienkový vodcaIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvardská lekárska škola

Môžete sa nám, prosím, predstaviť a povedať nám niečo o svojom pôvode a o tom, čo inšpirovalo váš najnovší výskum?

Isaac Chiu, Ph.D. –Som docentom na Harvardskej lekárskej fakulte na oddelení imunológie. Získal som titul Ph.D. vyrobené. v imunológii na Harvardskej univerzite a môj postdoktorandský výcvik v neurobiológii bolesti v Bostonskej detskej nemocnici. Fascinuje ma, ako nervový systém interaguje s imunitným systémom a mikróbmi pri obrane hostiteľa, fyziológii a chorobe.

Bolesť je základný, aj keď nepríjemný pocit, ktorý nás varuje pred nebezpečenstvom. Je čoraz jasnejšie, že nervy môžu mať aj iné funkcie, vrátane signalizácie epitelovým bunkám, ktoré tvoria bariéru tkaniva. Inšpirovali sme sa, aby sme zistili, či vlákna bolesti komunikujú priamo s epiteliálnymi bunkami v čreve, aby ich chránili pred poškodením.

Dr. Yang a jeho spoluautor Dr. Jacobson zistili, že sliznica čriev bola iná, keď myšiam chýbali vlákna proti bolesti. To inšpirovalo prácu, ktorú sme vykonali v tejto štúdii. Naozaj sme chceli pochopiť, ako bolesť reguluje hladinu hlienu a či to má nejaký vplyv na ochranu črevného tkaniva.

Daping Yang, Ph.D. –Môj Ph.D. Ťažiskom môjho tréningu bola imunológia a pred tromi rokmi som začal postdoktorandskú prácu v Chiu Lab. Veľmi ma zaujíma, ako sa udržiava homeostáza nášho črevného slizničného bariérového systému a ako tento systém vníma a prispôsobuje sa neustále sa meniacemu prostrediu. Ako všetci vieme, pacienti so zápalovými ochoreniami zvyčajne trpia viscerálnou bolesťou, ktorú sme pozorovali aj na našom modeli myšej kolitídy v laboratóriu. Zostáva však nejasné, či bolesť, okrem toho, že slúži ako varovanie pred nebezpečenstvom, sa podieľa na regulácii ochrany črevnej bariéry.

Prítomnosť bolesti je už dlho známa ako poplašný systém, ktorý nám hovorí, aby sme sa zastavili a venovali pozornosť svojmu telu. Môžete nám povedať viac o samotnej bolesti a o tom, ako tento alarm funguje na zistenie možného poškodenia?

Bolesť je súčasťou reakcie organizmu na rôzne škodlivé podnety, ako sú tepelné, chemické alebo mechanické poranenia. Bolesť je sprostredkovaná nociceptorovými neurónmi, ktorých nervy sú prítomné v tkanive. Nociceptorové neuróny exprimujú mnoho receptorov, ktoré im umožňujú rýchlo odhaliť potenciálne škodlivé podnety a reagovať na ne.

Keď stimulácia nociceptorových neurónov prekročí určitú hranicu, vyvolá sa akčný potenciál, ktorý prenesie signál do nášho mozgu cez miechu, čo spôsobí, že pociťujeme bolesť a upozorní nás na poškodenie.

Ich najnovší výskum naznačuje, že bolesť nie je len poplašným systémom, ale hrá aj priamu ochrannú úlohu v čreve a chráni ho pred poškodením. Môžete nám povedať viac o tom, ako ste viedli štúdium?

Aby sme preskúmali úlohu nociceptorových neurónov v čreve a pri ochrane hostiteľa, vytvorili sme myši, ktorým tieto neuróny sprostredkujúce bolesť chýbajú. Keďže hlienová bariéra je prvou obrannou bariérou črevnej sliznice, najprv sme sa pokúsili zmerať hrúbku hlienovej vrstvy pomocou imunofarbenia. Zistili sme, že hrúbka hlienu bola výrazne znížená v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na základe týchto výsledkov sme predpokladali, že nociceptorové neuróny sa môžu podieľať na produkcii hlienu. Aby sme to potvrdili, použili sme aj chemogenetický prístup na aktiváciu nociceptorových neurónov, čo viedlo k dramaticky zvýšenej hrúbke hlienu.

Ďalej sme prišli na to, ako neuróny používajú signál nazývaný CGRP na komunikáciu s pohárikovitými bunkami, bunkami, ktoré lemujú naše črevá a produkujú hlien. To umožňuje, aby bola signalizácia bolesti priamo spojená s produkciou hlienu. Črevné mikróby sú faktorom, ktorý spôsobuje, že neuróny produkujú CGRP a stimulujú pohárikovité bunky na produkciu hlienu. Zistili sme tiež, že kapsaicín, zložka chilli papričiek, ktorá sa nachádza v korenistých jedlách, tiež stimuluje neuróny k produkcii CGRP a stimuluje produkciu hlienu v čreve. Nakoniec sme tiež zistili, že myši bez nociceptorových neurónov alebo CGRP boli náchylnejšie na kolitídu.

Splnili výsledky na myšiach vaše očakávania na začiatku štúdie? Aké zaujímavé výsledky ste zistili?

Na začiatku našej štúdie sme boli dosť otvorení voči očakávaniam. Do štúdie sme išli za predpokladu, že bolesť a zapojené neuróny musia hrať aktívnejšiu úlohu pri regulácii nášho črevného bariérového systému. Najzaujímavejším výsledkom je, že náš objav ukazuje, že pohárikové bunky, bunky produkujúce hlien, vysoko exprimujú receptor Ramp1, ktorý rozpoznáva neuropeptid CGRP vylučovaný nociceptorovými neurónmi.

Tieto výsledky naznačujú, že nociceptorové neuróny môžu regulovať produkciu pohárikovitých buniek prostredníctvom CGRP, ktoré produkujú. To tiež znamená, že tvorba hlienu je úzko spojená s nervovým systémom. Ďalším zaujímavým zistením je, že črevný mikrobióm môže tento proces regulovať stimuláciou nervov, aby uvoľnili CGRP.

Ich výskum zistil, že črevné pohárikové bunky uvoľňujú ochranný hlien, keď sú spustené priamou interakciou s neurónmi vnímajúcimi bolesť v čreve. Môžete nám v súvislosti s výsledkami vášho výskumu povedať viac o pohárikových bunkách?

Pohárikové bunky sú hlavné typy buniek, ktoré produkujú a vylučujú hlien v črevách. Keďže črevo je „sliznicové tkanivo“, hlien je základnou zložkou čreva. Na jednej strane zakrýva črevá a chráni ich pred zraneniami. Na druhej strane udržiava zdravý mikrobióm, ktorý sa môže živiť cukrami spojenými s hlienom a tiež hlien udržuje vzdialenosť medzi škodlivými mikróbmi a črevnou stenou.

Zistili sme, že vlákna bolesti môžu priamo signalizovať pohárikovým bunkám, aby regulovali svoju funkciu. U myší, ktorým tieto neuróny vnímajúce bolesť chýbajú, je vrstva hlienu tenšia, čo vedie k mikrobiálnej dysbióze, čo znamená, že komunita črevných mikróbov nie je normálna. To tiež spôsobilo, že myši boli náchylnejšie na kolitídu, zápal hrubého čreva. Preto je dôležité pochopiť, ako pohárikové bunky prijímajú signály z neurónov a ako to reguluje ich prežitie a funkciu.

Vaša štúdia tiež zaznamenala potenciálne nevýhody potláčania bolesti. Aké sú tieto nevýhody a prečo je také dôležité zvážiť možné následky blokády bolesti?

Keďže sme zistili, že bolesť chráni črevá podporou tvorby hlienu a udržiavaním zdravého mikrobiómu, potláčanie bolesti by mohlo ohroziť túto ochrannú vlastnosť. Existujú ľudia s bolesťami hlavy a migrénami, ktorí v súčasnosti užívajú lieky na blokovanie CGRP alebo jeho receptora RAMP1. Naše výsledky naznačujú, že zablokovanie tejto cesty by mohlo viesť k problémom s črevnou bariérou, vrátane produkcie hlienu, a potenciálne aj k problémom s mikrobiómom. Je už známe, že blokovanie CGRP môže spôsobiť zápchu v črevách.

Okrem blokátorov CGRP by všeobecné blokovanie signalizácie bolesti opioidmi alebo inými liekmi mohlo mať nepredvídateľné dôsledky na funkciu črevnej bariéry alebo produkciu hlienu, pred ktorými by sme sa mali mať na pozore.

Aké sú vaše ďalšie kroky, aby ste posunuli svoj výskum?

Máme veľký záujem o ďalšie štúdium toho, ako neuróny komunikujú s črevnými bunkami. Zaujíma nás najmä to, ako vlákna bolesti komunikujú s imunitnými bunkami v čreve, čo by mohlo mať vplyv na zápal. Ďalšou veľmi vzrušujúcou otázkou je, ako náš mikrobióm ovplyvňuje vlákna bolesti v čreve.

Jedným zo záverov nášho výskumu je, že mikrobióm prostredníctvom týchto nervov signalizuje reguláciu hladín hlienu. Preto môže byť dôležité definovať produkty mikróbov, ktoré pôsobia na vlákna bolesti.

Kde môžu čitatelia nájsť viac informácií?

Odkaz na laboratórium Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

O vypočúvaných:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu je docentom na Katedre imunológie na Harvard Medical School. Hlavným zameraním výskumu Dr. Chiu sú neuroimunologické interakcie pri bolesti a obrane hostiteľaa zápal. Zistil, že nociceptorové neuróny priamo rozpoznávajú baktérie a ich mediátory, ktoré spôsobujú bolesť. Tieto neuróny signalizujú prostredníctvom neuropeptidov vrodeným imunitným a epitelovým bunkám v koži a čreve, aby sprostredkovali bariérovú imunitu. Definovanie presluchu medzi neurónmi a imunitou a mikróbmi by mohlo viesť k novým metódam liečby bolesti, infekcie a zápalu.

Dr. Chiu získal titul Ph.D. Študoval imunológiu na Harvard Medical School v laboratóriu Mikea Carrolla a potom absolvoval postdoktorandský výcvik v neurobiológii bolesti v laboratóriu Clifforda Woolfa v Boston Children's Hospital. V roku 2014 začal pôsobiť ako nezávislý lektor na Harvard Medical School. Dr. Chiu získal ocenenie Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease od Burroughs Wellcome Fund, cenu riaditeľa NIH New Innovator Award a Ben Barres Award od Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang získal titul Ph.D. Študoval imunológiu na Šanghajských inštitútoch biologických vied v Číne, kde rozvinul svoje výskumné záujmy. V roku 2020 sa pripojil k laboratóriu profesora Isaaca Chiu na Harvardskej lekárskej fakulte ako postdoktorand s cieľom pochopiť úlohu osi čreva a mozgu pri ochrane črevnej slizničnej bariéry počas homeostázy a zápalu. Jeho súčasná práca sa zameriava na to, ako nociceptory a bolesť chránia naše zdravie čriev.

.