Raziskovanje, kako lahko bolečina igra neposredno zaščitno vlogo v črevesju

Raziskovanje, kako lahko bolečina igra neposredno zaščitno vlogo v črevesju

V tem intervjuju se News Medical pogovarja z dr. Isaacom Chiujem in dr. Daping Yangom. s Harvardske medicinske šole o njihovi najnovejši raziskavi, ki razkriva presenetljive lastnosti bolečine.Miselni vodjaIsaac Chiu, dr.Daping Yang, dr.Medicinska šola Harvard

Ali se lahko predstavite in nam poveste nekaj o svojem ozadju in o tem, kaj je navdihnilo vašo najnovejšo raziskavo?

Isaac Chiu, dr. –Sem izredni profesor na Harvard Medical School na oddelku za imunologijo. Doktoriral sem. narejeno. iz imunologije na Univerzi Harvard in moje podoktorsko usposabljanje iz nevrobiologije bolečine v Bostonski otroški bolnišnici. Fascinira me, kako živčni sistem sodeluje z imunskim sistemom in mikrobi pri obrambi gostitelja, fiziologiji in bolezni.

Bolečina je osnovni, čeprav neprijeten občutek, ki nas opozori na nevarnost. Vse bolj postaja jasno, da imajo lahko živci tudi druge funkcije, vključno s signalizacijo epitelijskim celicam, ki tvorijo pregrado tkiva. Navdihnilo nas je ugotoviti, ali vlakna za bolečino komunicirajo neposredno z epitelnimi celicami v črevesju, da jih zaščitijo pred poškodbami.

Dr. Yang in njegov soavtor dr. Jacobson sta odkrila, da je sluznica črevesja drugačna, če miši nimajo vlaken proti bolečinam. To je navdihnilo delo, ki smo ga opravili v tej študiji. Resnično smo želeli razumeti, kako bolečina uravnava raven sluzi in ali to vpliva na zaščito črevesnega tkiva.

Daping Yang, dr. –Moj doktorat Poudarek mojega usposabljanja je bil na imunologiji, pred tremi leti pa sem začel podoktorsko delo v laboratoriju Chiu. Zelo me zanima, kako se vzdržuje homeostaza našega pregradnega sistema črevesne sluznice in kako ta sistem zaznava in se prilagaja nenehno spreminjajočemu se okolju. Kot vsi vemo, bolniki z vnetnimi boleznimi običajno trpijo zaradi visceralne bolečine, kar smo opazili tudi pri našem modelu mišjega kolitisa v laboratoriju. Vendar pa ostaja nejasno, ali je bolečina poleg tega, da služi kot opozorilo na nevarnost, vključena v uravnavanje zaščite črevesne pregrade.

Prisotnost bolečine je že dolgo znana kot alarmni sistem, ki nam sporoča, naj se ustavimo in posvetimo pozornost svojemu telesu. Nam lahko poveste več o sami bolečini in o tem, kako deluje ta alarmni zvonec, da zazna morebitno škodo?

Bolečina je del odziva telesa na različne škodljive dražljaje, kot so toplotne, kemične ali mehanske poškodbe. Bolečino posredujejo nociceptorski nevroni, katerih živci so prisotni v tkivu. Nociceptorski nevroni izražajo številne receptorje, ki jim omogočajo hitro zaznavanje in odziv na potencialno škodljive dražljaje.

Ko stimulacija nociceptorskih nevronov preseže določen prag, se sproži akcijski potencial, ki preko hrbtenjače prenese signal v naše možgane, kar povzroči, da začutimo bolečino in nas opozori na poškodbo.

Njihove najnovejše raziskave kažejo, da bolečina ni samo alarmni sistem, ampak ima tudi neposredno zaščitno vlogo v črevesju, saj ga ščiti pred poškodbami. Nam lahko poveste več o tem, kako ste izvedli študij?

Da bi preučili vlogo nociceptorskih nevronov v črevesju in pri zaščiti gostitelja, smo ustvarili miši brez teh nevronov, ki posredujejo bolečino. Ker je sluzna pregrada prva obrambna pregrada črevesne sluznice, smo najprej poskusili z imunskim barvanjem izmeriti debelino sluzne plasti. Ugotovili smo, da se je gostota sluzi znatno zmanjšala v primerjavi s kontrolno skupino. Na podlagi teh rezultatov smo domnevali, da bi lahko nociceptorski nevroni sodelovali pri proizvodnji sluzi. Da bi to potrdili, smo uporabili tudi kemogenetski pristop za aktiviranje nociceptorskih nevronov, kar je povzročilo dramatično povečanje gostote sluzi.

Nato smo ugotovili, kako nevroni uporabljajo signal, imenovan CGRP, za komunikacijo z vrčastimi celicami, celicami, ki obdajajo naše črevesje in proizvajajo sluz. To omogoča, da je signalizacija bolečine neposredno povezana s proizvodnjo sluzi. Črevesni mikrobi so dejavnik, ki povzroči, da nevroni proizvajajo CGRP in stimulirajo vrčaste celice, da proizvajajo sluz. Ugotovili smo tudi, da kapsaicin, sestavina čili paprike, ki jo najdemo v začinjeni hrani, prav tako spodbuja nevrone k proizvodnji CGRP in spodbuja nastajanje sluzi v črevesju. Končno smo tudi ugotovili, da so bile miši brez nociceptorskih nevronov ali CGRP bolj dovzetne za kolitis.

Ali so rezultati pri miših izpolnili vaša pričakovanja na začetku študije? Katere zanimive rezultate ste ugotovili?

Na začetku našega študija smo bili dokaj odprti glede pričakovanj. V študijo smo vstopili ob predpostavki, da morajo bolečina in vpleteni nevroni igrati dejavnejšo vlogo pri uravnavanju našega črevesnega pregradnega sistema. Najbolj zanimiv rezultat je, da naše odkritje kaže, da vrčaste celice, celice, ki proizvajajo sluz, močno izražajo receptor Ramp1, ki prepozna nevropeptid CGRP, ki ga izločajo nociceptorski nevroni.

Ti rezultati kažejo, da lahko nociceptorski nevroni uravnavajo proizvodnjo vrčastih celic prek CGRP, ki ga proizvajajo. To tudi pomeni, da je proizvodnja sluzi tesno povezana z živčnim sistemom. Druga zanimiva ugotovitev je, da lahko črevesni mikrobiom uravnava ta proces s spodbujanjem živcev k sproščanju CGRP.

Njihova raziskava je pokazala, da črevesne vrčaste celice sproščajo zaščitno sluz, ko jih sproži neposredna interakcija z nevroni, ki zaznavajo bolečino v črevesju. Nam lahko v povezavi z rezultati vaših raziskav poveste kaj več o vrčastih celicah?

Vrčaste celice so glavne vrste celic, ki proizvajajo in izločajo sluz v črevesju. Ker je črevesje »sluzno tkivo«, je sluz bistvena sestavina črevesja. Po eni strani prekriva črevesje in ga varuje pred poškodbami. Po drugi strani pa ohranja zdrav mikrobiom, ki se lahko prehranjuje s sladkorji, povezanimi s sluzi, prav tako pa sluz ohranja razdaljo med škodljivimi mikrobi in črevesno steno.

Ugotovili smo, da lahko vlakna za bolečino neposredno signalizirajo vrčastim celicam, da uravnavajo njihovo delovanje. Pri miših, ki nimajo teh nevronov za zaznavanje bolečine, je plast sluzi tanjša, kar vodi do mikrobne disbioze, kar pomeni, da črevesna mikrobna skupnost ni normalna. Poleg tega so miši postale bolj dovzetne za kolitis, vnetje debelega črevesa. Zato je pomembno razumeti, kako vrčaste celice sprejemajo signale od nevronov in kako to uravnava njihovo preživetje in delovanje.

Vaša študija je opozorila tudi na morebitne slabosti zatiranja bolečine. Katere so te slabosti in zakaj je tako pomembno upoštevati možne posledice protibolečinske blokade?

Ker smo ugotovili, da bolečina ščiti črevesje s spodbujanjem proizvodnje sluzi in ohranjanjem zdravega mikrobioma, bi lahko zatiranje bolečine ogrozilo to zaščitno lastnost. Obstajajo ljudje z glavoboli in migrenami, ki trenutno jemljejo zdravila za blokiranje CGRP ali njegovega receptorja RAMP1. Naši rezultati kažejo, da bi lahko blokiranje te poti povzročilo težave s črevesno pregrado, vključno s proizvodnjo sluzi, in potencialno tudi težave z mikrobiomom. Znano je že, da lahko blokiranje CGRP povzroči zaprtje v črevesju.

Poleg zaviralcev CGRP bi lahko imelo splošno blokiranje signalizacije bolečine z opioidi ali drugimi zdravili nepredvidene posledice na delovanje črevesne pregrade ali proizvodnjo sluzi, na kar moramo biti previdni.

Kateri so vaši naslednji koraki za napredek vaših raziskav?

Zelo nas zanima nadaljnje preučevanje, kako nevroni komunicirajo s črevesnimi celicami. Zanima nas predvsem, kako bolečinska vlakna komunicirajo z imunskimi celicami v črevesju, kar bi lahko vplivalo na vnetje. Drugo zelo vznemirljivo vprašanje je, kako naš mikrobiom vpliva na bolečinska vlakna v črevesju.

Eden od zaključkov naše raziskave je, da mikrobiom signalizira prek teh živcev za uravnavanje ravni sluzi. Zato je morda pomembno opredeliti produkte mikrobov, ki delujejo na bolečinska vlakna.

Kje lahko bralci najdejo več informacij?

Povezava do laboratorija Chiu: http://chiulab.med.harvard.edu

O intervjuvancih:

Isaac Chiu, dr. –Isaac Chiu je izredni profesor na oddelku za imunologijo na Harvard Medical School. Osrednji raziskovalni fokus dr. Chiuja so nevro-imunološke interakcije pri bolečini in obrambi gostiteljain vnetje. Ugotovil je, da nociceptorski nevroni neposredno prepoznajo bakterije in njihove mediatorje, da povzročijo bolečino. Ti nevroni prek nevropeptidov signalizirajo prirojenim imunskim in epitelijskim celicam v koži in črevesju, da posredujejo pregradno imunost. Opredelitev preslušavanja nevronov, imunskega sistema in mikrobov bi lahko vodila do novih zdravljenj za bolečino, okužbo in vnetje.

Dr. Chiu je prejel doktorat znanosti. Študiral je imunologijo na Harvard Medical School v laboratoriju Mikea Carrolla in nato opravil podoktorsko usposabljanje iz nevrobiologije bolečine v laboratoriju Clifforda Woolfa v Bostonski otroški bolnišnici. Leta 2014 je nastopil položaj neodvisnega predavatelja na Harvard Medical School. Dr. Chiu je prejel nagrado raziskovalcev v patogenezi nalezljivih bolezni sklada Burroughs Wellcome, nagrado direktorja NIH za novega inovatorja in nagrado Bena Barresa pobude Chan-Zuckerberg.

Daping Yang, dr. –Daping Yang je doktoriral. Študiral je imunologijo na Šanghajskem inštitutu za biološke znanosti na Kitajskem, kjer je razvijal svoja raziskovalna zanimanja. Leta 2020 se je pridružil laboratoriju profesorja Isaaca Chiua na medicinski šoli Harvard kot podoktorski sodelavec s ciljem razumeti vlogo črevesno-možganske osi pri zaščiti bariere črevesne sluznice med homeostazo in vnetjem. Njegovo trenutno delo se osredotoča na to, kako nociceptorji in bolečina varujejo zdravje našega črevesja.

.