Undersöker hur smärta kan spela en direkt skyddande roll i tarmarna

Undersöker hur smärta kan spela en direkt skyddande roll i tarmarna

I den här intervjun pratar News Medical med Isaac Chiu, Ph.D., och Daping Yang, Ph.D. från Harvard Medical School om deras senaste forskning som avslöjar smärtans överraskande egenskaper.TankeledareIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medical School

Kan du presentera dig själv och berätta lite om din bakgrund och vad som inspirerade din senaste forskning?

Isaac Chiu, Ph.D. –Jag är docent vid Harvard Medical School vid Institutionen för immunologi. Jag tog min doktorsexamen. gjord. i immunologi vid Harvard University och min postdoktorala utbildning i smärtans neurobiologi vid Boston Children’s Hospital. Jag är fascinerad av hur nervsystemet interagerar med immunsystemet och mikrober i värdförsvar, fysiologi och sjukdomar.

Smärta är en grundläggande, om än obehaglig, känsla som varnar oss för fara. Det blir allt tydligare att nerver också kan ha andra funktioner, inklusive signalering till epitelceller som utgör barriären för en vävnad. Vi blev inspirerade att ta reda på om smärtfibrer kommunicerar direkt med epitelcellerna i tarmen för att skydda dem från skador.

Dr. Yang och hans medförfattare Dr. Jacobson upptäckte att slemhinnan i tarmarna var annorlunda när möss saknade smärtfibrer. Detta inspirerade det arbete vi utförde i denna studie. Vi ville verkligen förstå hur smärta reglerar slemnivåer och om detta har någon inverkan på tarmvävnadsskyddet.

Daping Yang, Ph.D. –Min Ph.D. Fokus för min utbildning låg på immunologi och för tre år sedan började jag mitt postdoktorala arbete i Chiu Lab. Jag är mycket intresserad av hur homeostasen i vårt tarmslemhinnas barriärsystem upprätthålls och hur detta system känner av och anpassar sig till den ständigt föränderliga miljön. Som vi alla vet lider patienter med inflammatoriska sjukdomar vanligtvis av visceral smärta, vilket vi också observerade i vår muskolitmodell i laboratoriet. Det är dock fortfarande oklart om smärta, förutom att fungera som en varning för fara, är inblandad i att reglera tarmbarriärskyddet.

Närvaron av smärta har länge varit känt som ett larmsystem som säger åt oss att stanna upp och vara uppmärksamma på våra kroppar. Kan du berätta mer om själva smärtan och hur denna varningsklocka fungerar för att upptäcka eventuella skador?

Smärta är en del av kroppens svar på olika skadliga stimuli som värme, kemiska eller mekaniska skador. Smärta medieras av nociceptorneuroner, vars nerver finns i vävnaden. Nociceptorneuroner uttrycker många receptorer som gör att de snabbt kan upptäcka och svara på potentiellt skadliga stimuli.

När stimulering av nociceptorneuroner överstiger en viss tröskel, induceras en aktionspotential, som överför signalen till vår hjärna genom ryggmärgen, vilket får oss att känna smärta och varna oss för skador.

Deras senaste forskning tyder på att smärta inte bara är ett larmsystem, utan också spelar en direkt skyddande roll i tarmen och skyddar den från skador. Kan du berätta mer om hur du genomförde din studie?

För att undersöka rollen för nociceptorneuroner i tarmen och i värdskyddet genererade vi möss som saknade dessa smärtförmedlande neuroner. Eftersom slembarriären är den första defensiva barriären i tarmslemhinnan försökte vi först mäta tjockleken på slemskiktet med hjälp av immunfärgning. Vi fann att slemtjockleken minskade signifikant jämfört med kontrollgruppen. Baserat på dessa resultat antog vi att nociceptorneuroner kan vara involverade i slemproduktion. För att bekräfta detta använde vi också en kemogenetisk metod för att aktivera nociceptorneuronerna, vilket resulterade i dramatiskt ökad slemtjocklek.

Därefter kom vi på hur neuroner använder en signal som kallas CGRP för att kommunicera med bägareceller, cellerna som kantar våra tarmar och producerar slem. Detta gör att smärtsignalering kan kopplas direkt till slemproduktion. Tarmmikrober är en faktor som får neuroner att producera CGRP och stimulera bägareceller att producera slem. Vi fann också att capsaicin, ingrediensen i chilipeppar som finns i kryddig mat, också stimulerar nervceller att producera CGRP och stimulerar slemproduktionen i tarmen. Slutligen fann vi också att möss som saknade antingen nociceptorneuroner eller CGRP var mer mottagliga för kolit.

Motsvarade resultaten på möss dina förväntningar i början av studien? Vilka intressanta resultat hittade du?

I början av vår studie var vi ganska öppna för förväntningar. Vi gick in i studien och antog att smärta och de inblandade nervcellerna måste spela en mer aktiv roll för att reglera vårt tarmbarriärsystem. Det mest intressanta resultatet är att vår upptäckt visar att bägareceller, de slemproducerande cellerna, i hög grad uttrycker receptorn Ramp1, som känner igen neuropeptiden CGRP som utsöndras av nociceptorneuroner.

Dessa resultat tyder på att nociceptorneuroner kan reglera produktionen av bägarceller genom det CGRP som de producerar. Detta innebär också att slemproduktionen är nära kopplad till nervsystemet. En annan intressant upptäckt är att tarmmikrobiomet kan reglera denna process genom att stimulera nerver att frigöra CGRP.

Deras forskning har funnit att tarmens bägare släpper ut skyddande slem när de utlöses av direkt interaktion med de smärtavkännande neuronerna i tarmen. Kan du berätta mer om bägareceller i samband med resultaten av din forskning?

Bägareceller är de huvudsakliga celltyperna som producerar och utsöndrar slem i tarmarna. Eftersom tarmen är en "slemvävnad" är slem en viktig komponent i tarmen. Å ena sidan täcker det tarmarna och skyddar dem från skador. Å andra sidan upprätthåller den en frisk mikrobiom som kan livnära sig på slemassocierade sockerarter, och även slem upprätthåller ett avstånd mellan skadliga mikrober och tarmväggen.

Vi fann att smärtfibrer direkt kan signalera bägareceller för att reglera sin funktion. Hos möss som saknar dessa smärtavkännande neuroner är slemskiktet tunnare, vilket leder till mikrobiell dysbios, vilket betyder att det mikrobiella samhället i tarmen inte är normalt. Det gjorde också mössen mer mottagliga för kolit, en inflammation i tjocktarmen. Därför är det viktigt att förstå hur bägareceller tar emot signaler från neuroner och hur detta reglerar deras överlevnad och funktion.

Din studie noterade också de potentiella nackdelarna med smärtdämpning. Vilka är dessa nackdelar och varför är det så viktigt att överväga de möjliga konsekvenserna av ett smärtblockering?

Eftersom vi har funnit att smärta skyddar tarmen genom att främja slemproduktion och bibehålla en frisk mikrobiom, kan undertryckande av smärta äventyra denna skyddande egenskap. Det finns personer med huvudvärk och migrän som för närvarande tar mediciner för att blockera CGRP eller dess receptor RAMP1. Våra resultat tyder på att blockering av denna väg kan leda till problem med tarmbarriären, inklusive slemproduktion, och potentiellt även problem med mikrobiomet. Det är redan känt att blockering av CGRP kan orsaka förstoppning i tarmarna.

Utöver CGRP-blockerare kan allmän blockering av smärtsignalering av opioider eller andra mediciner få oförutsedda konsekvenser på tarmbarriärfunktionen eller slemproduktionen som vi bör vara försiktiga med.

Vilka är nästa steg för dig för att avancera din forskning?

Vi är mycket intresserade av att ytterligare studera hur nervceller kommunicerar med tarmceller. Vi är särskilt intresserade av hur smärtfibrer kommunicerar med immunceller i tarmen, vilket kan ha en inverkan på inflammation. En annan mycket spännande fråga är hur vår mikrobiom påverkar smärtfibrerna i tarmen.

En av slutsatserna av vår forskning är att mikrobiomet signalerar genom dessa nerver för att reglera slemnivåerna. Därför kan det vara viktigt att definiera produkter av mikrober som verkar på smärtfibrer.

Var kan läsarna hitta mer information?

Länk till Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Om intervjupersonerna:

Isaac Chiu, Ph.D. –Isaac Chiu är docent vid avdelningen för immunologi vid Harvard Medical School. Dr. Chius centrala forskningsfokus är neuroimmunologiska interaktioner i smärta och värdförsvaroch inflammation. Han fann att nociceptorneuroner direkt känner igen bakterier och deras mediatorer för att producera smärta. Dessa neuroner signalerar via neuropeptider till medfödda immun- och epitelceller i huden och tarmen för att förmedla barriärimmunitet. Att definiera neuron-immun-mikrob överhörning kan leda till nya behandlingar för smärta, infektion och inflammation.

Dr. Chiu fick sin doktorsexamen. Han studerade immunologi vid Harvard Medical School i Mike Carrolls laboratorium och avslutade sedan sin postdoktorala utbildning i smärtans neurobiologi i Clifford Woolfs laboratorium vid Boston Children's Hospital. 2014 började han sin tjänst som fristående lektor vid Harvard Medical School. Dr. Chiu har mottagit utmärkelsen Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease från Burroughs Wellcome Fund, NIH Director's New Innovator Award och Ben Barres Award från Chan-Zuckerberg Initiative.

Daping Yang, Ph.D. –Daping Yang tog sin doktorsexamen. Han studerade immunologi vid Shanghai Institutes for Biological Sciences i Kina, där han utvecklade sina forskningsintressen. 2020 gick han med på professor Isaac Chius laboratorium vid Harvard Medical School som postdoktor med målet att förstå vilken roll tarm-hjärna-axeln spelar för att skydda tarmslemhinnan under homeostas och inflammation. Hans nuvarande arbete fokuserar på hur nociceptorer och smärta skyddar vår tarmhälsa.

.