De ontdekking kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe systemen van antischimmelmedicijnen

De ontdekking kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe systemen van antischimmelmedicijnen

Mycose is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door parasitaire schimmels of gisten en wordt behandeld met een antischimmelmiddel, een subgroep van antibiotica. Schimmels zijn echter net als mensen eukaryoten, dus het ontwikkelen van nieuwe antischimmelmiddelen die giftig zijn voor schimmels en tegelijkertijd veilig zijn voor de mens is een moeilijk probleem dat universitair hoofddocent Yoshihiro Ojima en professor Masayuki Azuma, van de Osaka Metropolitan University Graduate School of Engineering, proberen op te lossen. Ze concentreerden zich op toyocamycine, een antibioticum waarvan bekend is dat het werkt tegen de pathogene gist Candida albicans, maar niet om bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) te doden. Candida albicans veroorzaakt candidiasis; Toyocamycine is echter ook giftig voor de mens en wordt daarom niet gebruikt voor de behandeling van Candida albicans-infecties.

Antischimmelmiddelen die effectief zijn tegen pathogene eukaryoten zijn moeilijker te ontwikkelen dan antimicrobiële middelen; Er zijn slechts ongeveer tien medicijnen beschikbaar voor behandeling in vier systemen.”

Professor Masayuki Azuma, Graduate School of Engineering van de Osaka Metropolitan University

De onderzoekers waren geïntrigeerd omdat S. cerevisiae, in tegenstelling tot mensen en C. albicans, geen gen heeft voor een concentratieve nucleosidetransporter (CNT). Ze vermoedden dat de reden waarom toyocamycine effectief is tegen C. albicans maar niet tegen S. cerevisiae, is omdat het door het CNT-eiwit naar C. albicans wordt getransporteerd. Daarom testten ze toyocamycine op C. albicans, waarbij het CNT-gen door genoombewerking was verstoord.

Verlies van het CNT-gen maakte toyocamycine ineffectief tegen C. albicans, wat suggereert dat toyocamycine via het CNT-eiwit in de cellen wordt geïnternaliseerd. Ze ontdekten ook dat S. cerevisiae gevoelig werd voor toyocamycine toen menselijk CNT3 door genrecombinatie in cellen werd geïntroduceerd.

De opname van toyocamycine en zijn analogen door de C. albicans en menselijke CNT3-eiwitten werd getest door de genen in S. cerevisiae te introduceren. Uit tests met toyocamycine en analogen bleek dat de opname ervan varieerde afhankelijk van de structuur en vorm van het molecuul.

“Deze ontdekking, die leert hoe verschillende CNT-eiwitten toyocamycine in cellen afleveren, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe systemen van antischimmelmiddelen met ongekende werkingsmechanismen”, aldus professor Ojima.

Door te focussen op structurele verschillen tussen analogen, zouden in de toekomst nieuwe antischimmelmiddelen kunnen worden ontwikkeld die alleen effectief zijn tegen C. albicans en onschadelijk voor de mens om candidiasis of andere mycosen te behandelen.

Bron:

Metropolitaanse Universiteit van Osaka

Referentie:

Ojima, Y., et al. (2022) Concentrative Nucleoside Transporter, CNT, resultaten over de selectieve toxiciteit van toyocamycine tegen Candida albicans. Microbiologisch spectrum. doi.org/10.1128/spectrum.01138-22.

.