تم العثور على تشكيل عابر للخلايا السرطانية من خلية إلى أخرى لبناء مقاومة للعلاج المناعي

تم العثور على تشكيل عابر للخلايا السرطانية من خلية إلى أخرى لبناء مقاومة للعلاج المناعي

وفي دراسة نشرت مؤخرا في eLife وفي المجلة، أظهر الباحثون أن الخلايا السرطانية تتهرب من العلاج المناعي عن طريق إنشاء هياكل خلية داخل خلية عابرة فريدة من نوعها تقاوم العلاج الكيميائي والتدمير بواسطة الخلايا التائية.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

خلفية

على الرغم من بعض قصص النجاح الملحوظة، فإن العلاجات المناعية للسرطان، التي تستخدم جهاز المناعة في الجسم لمحاربة السرطان، لم تعد فعالة مع العديد من المرضى. ومن غير الواضح لماذا يحدث ذلك، لكن الطريقة التي يهاجم بها جهاز المناعة الخلايا السرطانية قد تلعب دورا في هذه الظاهرة.

تعمل العلاجات المناعية على تنشيط الخلايا التائية القاتلة المتخصصة التي تؤدي إلى الاستجابة المناعية ضد الأورام. يمكن لهذه الخلايا التعرف على الخلايا السرطانية وحقن حبيبات سامة عبر أغشيتها لقتلها. ومع ذلك، فإن الخلايا التائية القاتلة ليست فعالة دائمًا لأن الخلايا السرطانية جيدة بشكل طبيعي في تجنب اكتشافها. أثناء العلاج، تميل جيناتهم إلى التحور، مما يمنحهم طرقًا جديدة للتهرب من جهاز المناعة البشري.

ومن المثير للاهتمام أنه عندما قام العلماء بتحليل جينات الخلايا السرطانية، وجدوا أن العديد من هذه الجينات تشفر البروتينات التي تتعرف عليها الخلايا التائية والتي لا تتغير بشكل كبير، مما يشير إلى أن مقاومة الأورام للمناعة قد تكون جسدية وليست وراثية.

حول الدراسة

في هذه الدراسة، قام الباحثون بفحص انتكاسة الورم بالتفصيل باستخدام نموذج فأر تتكرر فيه الأورام بعد الانحدار الكامل. استخدموا مزيجًا من الخلايا الجذعية المساعدة والأجسام المضادة المرتبطة بالورم للحث على مناعة الخلايا التائية الفعالة للغاية. ويجري حاليًا اختبار نوع مختلف من هذا العلاج في المرحلة الأولى من الدراسة متعددة المراكز. في العديد من نماذج الفئران، أدت المناعة المعتمدة على الخلايا التائية المستحثة بالعلاج إلى القضاء تمامًا على الأورام الموجودة. ومع ذلك، بعد حوالي 10 أيام، أصيب ما يقرب من 50% من الفئران بأورام متكررة كانت مقاومة للعلاجات اللاحقة.

عالج الباحثون الفئران الحاملة للورم الميلانيني بخلايا الطحال CD8+ T التي تعبر عن مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ضد مستضدات gp100 أو TRP2 للورم الميلانيني. لاحظ أن مستضد البروتين السكري 100 (gp100) يتم التعبير عنه في حوالي 61% من الأورام الميلانينية، يليه البروتين المرتبط بالتيروزيناز 2 (TRP2). بالإضافة إلى ذلك، اختبر الفريق ما إذا كانت الخلايا التائية المتسللة للورم (TIL) نشطة. وللقيام بذلك، قاموا بنقلها إلى فئران ساذجة وتحديها بالخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، قاموا بفحص التغيرات في مناعة خطوط الخلايا المقاومة بما يتجاوز تعبير gp100 وTRP2.

أنشأ الفريق أربعة خطوط خلوية من B16F10 أظهرت انتكاسة الورم بعد العلاج المناعي لتحليل موضع المستضد الجديد مقارنة بـ B16F10 من الفئران غير المعالجة وأجرى تحليل إكسوم كامل (WES). ولتقييم مدى أهمية النتائج التي توصلوا إليها بالنسبة للبشر، سجل الباحثون حمل المستضدات الجديدة المكتشف في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا غير الصغيرة المنتكس وسرطان الجلد بعد العلاج بحصار نقطة التفتيش.

وقام الباحثون أيضًا بهضم الأورام المعالجة إنزيميًا وفرز خلايا سرطان الجلد الحية باستخدام المجهر الإلكتروني النافذ (TEM). للتأكد من أن هياكل الخلايا المرئية في TEM لم يتم إنشاؤها من خلال إجراء العزل، قام الباحثون أيضًا بتحليل المقاطع النسيجية للأورام التي تم تمييز نواتها وأغشية الخلايا بها باستخدام الفلورسنت. أخيرًا، قارن الباحثون معدلات حيوية وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية الفردية مع تلك الموجودة في خلية داخل خلية والتي تتحكم سلسلة الإشارات في هياكل الخلية داخل الخلية.

نتائج الدراسة

وقدم الباحثون عدة ملاحظات مهمة في الدراسة الحالية. أولاً، نجت الخلايا السرطانية من العلاج المناعي من خلال تنظيم نفسها في تكوين خلية داخل خلية عابر. ثانيًا، كانت خطوط الخلايا الأبوية B16F10 ومشتقاتها التي تم إنشاؤها بعد قتل الخلايا التائية عرضة أيضًا لقتل الخلايا التائية. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الآليات العابرة في الجسم الحي تحدد مقاومة الأورام المتكررة. أظهر تحليل تسلسل الحمض النووي الريبي (RNAseq) أيضًا أن جميع خطوط الخلايا المحددة تم تجميعها ضمن مكونات رئيسية مماثلة. في المقابل، كان شكل التعبير عن الخلايا السرطانية المصنفة بواسطة TEM من الفئران المعالجة بالعلاج المناعي مختلفًا بشكل كبير.

ومن اللافت للنظر أن البروتينات التي يتم التعبير عنها في الغالب على غشاء الخلايا التائية المنشطة للإنترفيرون جاما (IFNγ) تفرز حبيبات تتوسط في تكوين خلية داخل خلية. وهكذا تم التحكم في تكوين خلية داخل خلية بوساطة الخلايا التائية بواسطة محول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) واستجابة النمو المبكر 1 (EGR1). أظهرت التحليلات متحد البؤر أن معظم الخلايا السرطانية منظمة في مجموعات من العديد من النوى المحاطة بغشاء بلازمي واحد. وأظهرت صور TEM أيضًا فصلًا فريدًا بين أغشية البلازما والعصارات الخلوية في الخليتين. أظهرت الأورام التي عولجت بالعلاج المناعي زيادة في انتشار مثل هذه الهياكل الخلوية، خاصة في المواقع التي حدث فيها موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. تثبيط هذه العوامل قبل العلاج المناعي يمكن أن يحسن بشكل كبير فعاليتها العلاجية.

الاستنتاجات

بشكل عام، كشفت الدراسة الحالية عن وجود قيود كبيرة على العلاج المناعي الحالي. لقد كشفت عن آلية مقاومة غير معروفة سابقًا سمحت للخلايا السرطانية بتحمل القتل بوساطة المناعة دون المساس بقدرتها المناعية.

ووصفت الدراسة آلية جديدة لمقاومة حصار نقاط التفتيش المناعية مع آثار كبيرة على العلاج المناعي للسرطان الذي قد يمتد إلى الأورام الخبيثة الأخرى. جوتويليج وآخرون. وباستخدام العديد من نماذج الأورام الفأرية، تبين أن الخلايا السرطانية تعيد تنظيم نفسها عندما يهاجمها الجهاز المناعي عن طريق الاختباء داخل بعضها البعض وبالتالي الدخول تحت طبقات عديدة من غشاء الخلية. عند هذه النقطة، تستطيع الخلايا التائية القاتلة التعرف على الخلية الخارجية وحقنها بحبيبات سامة، لكنها لا تستطيع الوصول إلى الخلايا الموجودة بداخلها. جوتويليج وآخرون. حدد بعض الإشارات التي تطلقها الخلايا التائية القاتلة وتتعرف على الخلايا السرطانية، وأظهر أن حجبها يمكن أن يجعل الخلايا السرطانية تتوقف عن الاختباء ويجعل العلاج المناعي أكثر فعالية. يمكن أن يؤثر هذا النهج الجديد على الأبحاث المستقبلية ويساعد في تطوير علاجات جديدة للسرطان أو تحسين العلاجات الحالية.

مرجع:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.