Se ha descubierto que la formación transitoria de células tumorales célula dentro de célula genera resistencia a la inmunoterapia

Se ha descubierto que la formación transitoria de células tumorales célula dentro de célula genera resistencia a la inmunoterapia

En un estudio publicado recientemente en el eVida En la revista, los investigadores demostraron que las células tumorales evaden la inmunoterapia creando estructuras transitorias únicas de célula dentro de célula que son resistentes a la quimioterapia y la destrucción por parte de las células T.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

fondo

A pesar de algunas historias de éxito notables, las inmunoterapias contra el cáncer, que utilizan el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer, ya no funcionan para muchos pacientes. No está claro por qué sucede esto, pero la forma en que el sistema inmunológico ataca a las células cancerosas puede influir en este fenómeno.

Las inmunoterapias activan células T asesinas especializadas que desencadenan la respuesta inmune contra los tumores. Estas células pueden identificar células cancerosas e inyectar gránulos tóxicos a través de sus membranas para matarlas. Sin embargo, las células T asesinas no siempre son efectivas porque las células cancerosas son naturalmente buenas para evitar la detección. Durante el tratamiento, sus genes tienden a mutar, dándoles nuevas formas de evadir el sistema inmunológico humano.

Curiosamente, cuando los científicos analizaron los genes de las células tumorales, descubrieron que muchos de estos genes codifican proteínas reconocidas por las células T que no cambian significativamente, lo que sugiere que la resistencia de los tumores a la inmunidad puede ser física más que genética.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores examinaron en detalle la recaída tumoral utilizando un modelo de ratón en el que los tumores reaparecieron después de una regresión completa. Utilizaron una combinación de adyuvante de células dendríticas y anticuerpos de unión a tumores para inducir una inmunidad de células T altamente eficaz. Actualmente se está probando una variante de esta terapia en un estudio multicéntrico de fase I. En varios modelos de ratón, la inmunidad dependiente de células T inducida por el tratamiento erradicó por completo los tumores establecidos. Sin embargo, después de aproximadamente 10 días, casi el 50% de los ratones desarrollaron tumores recurrentes que eran resistentes a tratamientos posteriores.

Los investigadores trataron ratones portadores de melanoma con células T CD8+ esplénicas que expresan receptores de células T (TCR) contra los antígenos de melanoma gp100 o TRP2. Tenga en cuenta que el antígeno glicoproteína 100 (gp100) se expresa en casi el 61% de los melanomas, seguido de la proteína 2 relacionada con la tirosinasa (TRP2). Además, el equipo probó si estas células T infiltrantes de tumores (TIL) estaban activas. Para ello, los transfirieron a ratones sin tratamiento previo y los desafiaron con células tumorales. Además, examinaron los cambios en la inmunogenicidad de líneas celulares resistentes más allá de la expresión de gp100 y TRP2.

El equipo estableció cuatro líneas celulares de B16F10 que mostraron recaída tumoral después de la inmunoterapia para analizar su posición de neoantígeno en comparación con B16F10 de ratones no tratados y realizó un análisis del exoma completo (WES). Para evaluar la relevancia de sus hallazgos para los humanos, los investigadores registraron la carga de neoantígenos detectada en pacientes con carcinoma de células no pequeñas y melanoma en recaída después del tratamiento con bloqueo de puntos de control.

Los investigadores también digirieron enzimáticamente los tumores tratados y clasificaron las células vivas de melanoma mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM). Para garantizar que las estructuras celulares visibles en el TEM no se crearan mediante el procedimiento de aislamiento, los investigadores también analizaron secciones histológicas de tumores cuyos núcleos y membranas celulares estaban marcados con fluorescencia. Finalmente, los investigadores compararon las tasas de viabilidad y apoptosis de células tumorales individuales con las de célula dentro de célula y qué cascada de señalización controlaba las estructuras de célula dentro de célula.

Resultados del estudio

Los investigadores hicieron varias observaciones importantes en el estudio actual. En primer lugar, las células tumorales sobrevivieron a la inmunoterapia organizándose en una formación transitoria de célula dentro de célula. En segundo lugar, las líneas celulares B16F10 parentales y sus derivados creados después de la destrucción de las células T eran igualmente susceptibles a la destrucción de las células T. En conjunto, estos resultados sugieren que los mecanismos transitorios in vivo determinan la resistencia de los tumores recurrentes. El análisis de secuenciación del ácido ribonucleico (RNAseq) también mostró que todas las líneas celulares establecidas estaban agrupadas dentro de componentes principales similares. Por el contrario, el perfil de expresión de las células tumorales clasificadas por TEM de ratones tratados con inmunoterapia fue significativamente diferente.

Sorprendentemente, las proteínas expresadas predominantemente en la membrana de las células T activadas por interferón gamma (IFNγ) secretaron gránulos que mediaron la formación de célula dentro de célula. La formación de célula dentro de célula mediada por células T fue controlada por el transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT3) y la respuesta de crecimiento temprano 1 (EGR1). Los análisis confocales mostraron que la mayoría de las células tumorales están organizadas en constelaciones de muchos núcleos rodeados por una única membrana plasmática. Las imágenes TEM también mostraron una separación única de las membranas plasmáticas y los citosoles de las dos células. Los tumores tratados con inmunoterapia mostraron una mayor prevalencia de dichas estructuras celulares, particularmente en los sitios donde se produjo la apoptosis de las células tumorales. La inhibición de estos factores antes de la inmunoterapia podría mejorar significativamente su eficacia terapéutica.

Conclusiones

En general, el estudio actual reveló una limitación significativa de la inmunoterapia actual. Reveló un mecanismo de resistencia previamente desconocido que permitía a las células tumorales soportar la muerte mediada por el sistema inmunológico sin comprometer su inmunogenicidad.

El estudio describió un nuevo mecanismo de resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunológico con implicaciones importantes para la inmunoterapia contra el cáncer que puede extenderse a otras neoplasias malignas. Gutwillig et al. Utilizando varios modelos de tumores de ratón, se demostró que las células tumorales se reorganizan cuando son atacadas por el sistema inmunológico, escondiéndose unas dentro de otras y metiéndose así debajo de muchas capas de la membrana celular. En este punto, las células T asesinas podrían identificar la célula externa e inyectarle gránulos tóxicos, pero no pueden llegar a las células del interior. Gutwillig et al. identificó algunas de las señales que liberan las células T asesinas y reconocen las células cancerosas y demostró que bloquearlas podría hacer que las células cancerosas dejen de esconderse y hacer que la inmunoterapia sea más efectiva. Este novedoso enfoque podría influir en futuras investigaciones y ayudar a desarrollar nuevas terapias contra el cáncer o mejorar los tratamientos existentes.

Referencia:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

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