Il a été démontré que la formation transitoire de cellules tumorales, cellule dans cellule, renforce la résistance à l’immunothérapie

Il a été démontré que la formation transitoire de cellules tumorales, cellule dans cellule, renforce la résistance à l’immunothérapie

Dans une étude récemment publiée dans eLife Dans la revue, les chercheurs ont montré que les cellules tumorales échappent à l’immunothérapie en créant des structures transitoires uniques, cellule dans cellule, résistantes à la chimiothérapie et à la destruction par les lymphocytes T.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

arrière-plan

Malgré quelques réussites notables, les immunothérapies anticancéreuses, qui utilisent le système immunitaire de l'organisme pour combattre le cancer, ne fonctionnent plus pour de nombreux patients. On ne sait pas exactement pourquoi cela se produit, mais la manière dont le système immunitaire attaque les cellules cancéreuses pourrait jouer un rôle dans ce phénomène.

Les immunothérapies activent des cellules T tueuses spécialisées qui déclenchent la réponse immunitaire contre les tumeurs. Ces cellules peuvent identifier les cellules cancéreuses et injecter des granules toxiques à travers leurs membranes pour les tuer. Cependant, les cellules T tueuses ne sont pas toujours efficaces car les cellules cancéreuses sont naturellement efficaces pour éviter la détection. Pendant le traitement, leurs gènes ont tendance à muter, ce qui leur donne de nouveaux moyens d’échapper au système immunitaire humain.

Fait intéressant, lorsque les scientifiques ont analysé les gènes des cellules tumorales, ils ont découvert que bon nombre de ces gènes codent pour des protéines reconnues par les lymphocytes T qui ne changent pas de manière significative, ce qui suggère que la résistance des tumeurs à l’immunité pourrait être physique plutôt que génétique.

À propos de l'étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné en détail la rechute tumorale à l’aide d’un modèle murin dans lequel les tumeurs ont récidivé après une régression complète. Ils ont utilisé une combinaison d’adjuvant de cellules dendritiques et d’anticorps liant les tumeurs pour induire une immunité très efficace contre les lymphocytes T. Une variante de cette thérapie est actuellement testée dans une étude multicentrique de phase I. Dans plusieurs modèles de souris, l’immunité dépendante des lymphocytes T induite par le traitement a complètement éradiqué les tumeurs établies. Cependant, après environ 10 jours, près de 50 % des souris ont développé des tumeurs récurrentes résistantes aux traitements ultérieurs.

Les chercheurs ont traité des souris porteuses de mélanome avec des lymphocytes T CD8+ spléniques qui expriment des récepteurs de lymphocytes T (TCR) contre les antigènes du mélanome gp100 ou TRP2. A noter que l'antigène glycoprotéine 100 (gp100) est exprimé dans près de 61 % des mélanomes, suivi de la protéine 2 liée à la tyrosinase (TRP2). De plus, l’équipe a vérifié si ces cellules T infiltrant les tumeurs (TIL) étaient actives. Pour ce faire, ils les ont transférés sur des souris naïves et les ont confrontés à des cellules tumorales. De plus, ils ont examiné les changements dans l’immunogénicité des lignées cellulaires résistantes au-delà de l’expression de gp100 et de TRP2.

L'équipe a établi quatre lignées cellulaires de B16F10 qui ont montré une rechute tumorale après immunothérapie pour analyser leur position néoantigène par rapport à B16F10 provenant de souris non traitées et ont effectué une analyse de l'exome entier (WES). Pour évaluer la pertinence de leurs résultats pour l'homme, les chercheurs ont enregistré la charge de néoantigènes détectée chez les patients atteints d'un carcinome non à petites cellules et d'un mélanome récidivants après un traitement par blocage des points de contrôle.

Les chercheurs ont également digéré les tumeurs traitées par voie enzymatique et trié les cellules vivantes du mélanome par microscopie électronique à transmission (TEM). Pour s'assurer que les structures cellulaires visibles dans le TEM n'étaient pas créées par la procédure d'isolement, les chercheurs ont également analysé des coupes histologiques de tumeurs dont les noyaux et les membranes cellulaires étaient marqués par fluorescence. Enfin, les chercheurs ont comparé les taux de viabilité et d’apoptose des cellules tumorales individuelles avec ceux de cellule dans cellule et quelle cascade de signalisation contrôlait les structures cellule dans cellule.

Résultats de l'étude

Les chercheurs ont fait plusieurs observations importantes dans la présente étude. Premièrement, les cellules tumorales ont survécu à l’immunothérapie en s’organisant en une formation transitoire de cellule dans cellule. Deuxièmement, les lignées cellulaires parentales B16F10 et leurs dérivés créés après la destruction des lymphocytes T étaient également sensibles à la destruction des lymphocytes T. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que des mécanismes transitoires in vivo déterminent la résistance des tumeurs récurrentes. L’analyse du séquençage de l’acide ribonucléique (RNAseq) a également montré que toutes les lignées cellulaires établies étaient regroupées au sein de composants majeurs similaires. En revanche, le profil d’expression des cellules tumorales triées par TEM provenant de souris traitées par immunothérapie était significativement différent.

Remarquablement, les protéines exprimées principalement sur la membrane des cellules T activées par l'interféron gamma (IFNγ) sécrétaient des granules qui intervenaient dans la formation de cellule dans cellule. La formation de cellule dans cellule médiée par les lymphocytes T a ainsi été contrôlée par le transducteur de signal et l'activateur de transcription 3 (STAT3) et la réponse de croissance précoce 1 (EGR1). Les analyses confocales ont montré que la plupart des cellules tumorales sont organisées en constellations de nombreux noyaux entourés d'une seule membrane plasmique. Les images TEM ont également montré une séparation unique des membranes plasmiques et des cytosols des deux cellules. Les tumeurs traitées par immunothérapie ont montré une prévalence accrue de telles structures cellulaires, en particulier aux sites où l'apoptose des cellules tumorales s'est produite. L’inhibition de ces facteurs avant l’immunothérapie pourrait améliorer significativement leur efficacité thérapeutique.

Conclusions

Dans l’ensemble, la présente étude a révélé une limitation significative de l’immunothérapie actuelle. Elle a révélé un mécanisme de résistance jusqu’alors inconnu qui permettait aux cellules tumorales de subir une destruction à médiation immunitaire sans compromettre leur immunogénicité.

L'étude a décrit un nouveau mécanisme de résistance au blocage des points de contrôle immunitaire avec des implications significatives pour l'immunothérapie anticancéreuse pouvant s'étendre à d'autres tumeurs malignes. Gutwillig et coll. À l’aide de plusieurs modèles de tumeurs murines, il a été démontré que les cellules tumorales se réorganisent lorsqu’elles sont attaquées par le système immunitaire en se cachant les unes dans les autres et en s’infiltrant ainsi sous de nombreuses couches de la membrane cellulaire. À ce stade, les cellules T tueuses pourraient identifier la cellule externe et lui injecter des granules toxiques, mais elles ne peuvent pas atteindre les cellules situées à l’intérieur. Gutwillig et coll. identifié certains des signaux que les lymphocytes T tueurs libèrent et reconnaissent les cellules cancéreuses et ont montré que leur blocage pourrait empêcher les cellules cancéreuses de se cacher et rendre l'immunothérapie plus efficace. Cette nouvelle approche pourrait influencer les recherches futures et aider à développer de nouvelles thérapies contre le cancer ou à améliorer les traitements existants.

Référence:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

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