Utvrđeno je da prolazno stvaranje stanica u stanici tumorskih stanica stvara otpornost na imunoterapiju

Utvrđeno je da prolazno stvaranje stanica u stanici tumorskih stanica stvara otpornost na imunoterapiju

U nedavno objavljenoj studiji u eŽivot U časopisu su istraživači pokazali da tumorske stanice izbjegavaju imunoterapiju stvaranjem jedinstvenih prolaznih struktura stanica u stanici koje su otporne na kemoterapiju i uništavanje od strane T stanica.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

pozadina

Unatoč nekim zapaženim pričama o uspjehu, imunoterapije protiv raka, koje koriste vlastiti imunološki sustav u borbi protiv raka, više ne djeluju na mnoge pacijente. Nejasno je zašto se to događa, ali način na koji imunološki sustav napada stanice raka može igrati ulogu u ovom fenomenu.

Imunoterapije aktiviraju specijalizirane T-stanice ubojice koje pokreću imunološki odgovor protiv tumora. Te stanice mogu identificirati stanice raka i ubrizgati otrovne granule kroz njihove membrane kako bi ih ubile. Međutim, T-stanice ubojice nisu uvijek učinkovite jer su stanice raka prirodno dobre u izbjegavanju otkrivanja. Tijekom liječenja, njihovi geni imaju tendenciju mutirati, što im daje nove načine da izbjegnu ljudski imunološki sustav.

Zanimljivo, kada su znanstvenici analizirali gene tumorskih stanica, otkrili su da mnogi od tih gena kodiraju proteine ​​koje prepoznaju T stanice, a koji se ne mijenjaju značajno, što sugerira da otpor tumora na imunitet može biti fizički, a ne genetski.

O studiju

U ovoj studiji istraživači su detaljno ispitali recidiv tumora koristeći mišji model u kojem su se tumori ponovno pojavili nakon potpune regresije. Koristili su kombinaciju adjuvansa dendritičnih stanica i protutijela koja se vežu na tumor kako bi inducirali vrlo učinkovit T-stanični imunitet. Varijanta ove terapije trenutno se testira u multicentričnoj fazi I studije. U nekoliko mišjih modela, imunitet ovisan o T stanicama izazvan tretmanom potpuno je iskorijenio postojeće tumore. Međutim, nakon približno 10 dana, gotovo 50% miševa razvilo je ponovljene tumore koji su bili otporni na naknadne tretmane.

Istraživači su liječili miševe nositelje melanoma CD8+ T stanicama slezene koje eksprimiraju T stanične receptore (TCR) protiv gp100 ili TRP2 antigena melanoma. Imajte na umu da je antigen glikoprotein 100 (gp100) izražen u gotovo 61% melanoma, a slijedi ga protein 2 (TRP2) povezan s tirozinazom. Osim toga, tim je testirao jesu li te T stanice koje infiltriraju tumor (TIL) aktivne. Da bi to učinili, prenijeli su ih u naivne miševe i izazvali ih tumorskim stanicama. Osim toga, ispitali su promjene u imunogenosti rezistentnih staničnih linija izvan ekspresije gp100 i TRP2.

Tim je uspostavio četiri stanične linije B16F10 koje su pokazale recidiv tumora nakon imunoterapije kako bi analizirali njihov položaj neoantigena u usporedbi s B16F10 iz neliječenih miševa i izvršili analizu cijelog egzoma (WES). Kako bi procijenili relevantnost svojih otkrića za ljude, istraživači su zabilježili opterećenje neoantigenom otkriveno kod pacijenata s relapsom karcinoma nemalih stanica i melanoma nakon liječenja blokadom kontrolnih točaka.

Istraživači su također enzimatski probavili tretirane tumore i sortirali žive stanice melanoma pomoću transmisijske elektronske mikroskopije (TEM). Kako bi osigurali da stanične strukture vidljive u TEM-u nisu stvorene postupkom izolacije, istraživači su također analizirali histološke presjeke tumora čije su jezgre i stanične membrane bile fluorescentno obilježene. Konačno, istraživači su usporedili održivost i stopu apoptoze pojedinačnih tumorskih stanica s onima stanica u stanici i koja signalna kaskada kontrolira strukture stanica u stanici.

Rezultati studije

Istraživači su dali nekoliko važnih zapažanja u trenutnoj studiji. Prvo, tumorske stanice preživjele su imunoterapiju organizirajući se u prolaznu formaciju stanica u stanici. Drugo, roditeljske B16F10 stanične linije i njihovi derivati ​​stvoreni nakon ubijanja T stanica bili su slično osjetljivi na ubijanje T stanica. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da prolazni in vivo mehanizmi određuju otpornost rekurentnih tumora. Analiza sekvenciranja ribonukleinske kiseline (RNAseq) također je pokazala da su sve uspostavljene stanične linije grupirane unutar sličnih glavnih komponenti. Nasuprot tome, profil ekspresije TEM-sortiranih tumorskih stanica iz miševa tretiranih imunoterapijom bio je značajno drugačiji.

Nevjerojatno, proteini pretežno eksprimirani na membrani interferon-gama (IFNy)-aktiviranih T stanica izlučuju granule koje posreduju stvaranje stanica u stanici. Formiranje stanice u stanici posredovano T-stanicama tako je kontrolirano odašiljačem signala i aktivatorom transkripcije 3 (STAT3) i ranim odgovorom rasta 1 (EGR1). Konfokalne analize pokazale su da je većina tumorskih stanica organizirana u konstelacije mnogih jezgri okruženih jednom plazma membranom. TEM slike također su pokazale jedinstveno odvajanje plazma membrana i citosola dviju stanica. Tumori liječeni imunoterapijom pokazali su povećanu prevalenciju takvih staničnih struktura, osobito na mjestima gdje je došlo do apoptoze tumorskih stanica. Inhibicija ovih čimbenika prije imunoterapije mogla bi značajno poboljšati njihovu terapijsku učinkovitost.

Zaključci

Sve u svemu, trenutna studija otkrila je značajno ograničenje trenutne imunoterapije. Otkrio je prethodno nepoznat mehanizam otpornosti koji je omogućio tumorskim stanicama da izdrže imunološki posredovano ubijanje bez ugrožavanja njihove imunogenosti.

Studija je opisala novi mehanizam otpornosti na blokadu imunološke kontrolne točke sa značajnim implikacijama za imunoterapiju raka koja se može proširiti i na druge zloćudne bolesti. Gutwillig i sur. Koristeći nekoliko modela mišjih tumora, pokazalo se da se tumorske stanice reorganiziraju kada ih napadne imunološki sustav skrivajući se jedna u drugoj i tako prodirući ispod mnogih slojeva stanične membrane. U ovom trenutku T-stanice ubojice mogu identificirati vanjsku stanicu i ubrizgati joj toksične granule, ali ne mogu doprijeti do stanica iznutra. Gutwillig i sur. identificirali su neke od signala koje T-stanice ubojice otpuštaju i prepoznaju stanice raka te pokazali da bi njihovo blokiranje moglo učiniti da se stanice raka prestanu skrivati ​​i učiniti imunoterapiju učinkovitijom. Ovaj bi novi pristup mogao utjecati na buduća istraživanja i pomoći u razvoju novih terapija raka ili poboljšati postojeće tretmane.

Referenca:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.