Azt találták, hogy a daganatsejtek átmeneti sejt-a sejtben képződése ellenálló képességet hoz létre az immunterápiával szemben

Azt találták, hogy a daganatsejtek átmeneti sejt-a sejtben képződése ellenálló képességet hoz létre az immunterápiával szemben

Egy nemrég megjelent tanulmányban a eLife A folyóiratban a kutatók kimutatták, hogy a tumorsejtek elkerülik az immunterápiát azáltal, hogy egyedi átmeneti sejt-a sejtben struktúrákat hoznak létre, amelyek ellenállnak a kemoterápiának és a T-sejtek pusztításának.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

háttér

Néhány figyelemre méltó sikertörténet ellenére a rák immunterápiái, amelyek a szervezet saját immunrendszerét használják fel a rák elleni küzdelemben, már nem működnek sok betegnél. Nem világos, hogy ez miért történik, de az, ahogy az immunrendszer megtámadja a rákos sejteket, szerepet játszhat ebben a jelenségben.

Az immunterápiák speciális gyilkos T-sejteket aktiválnak, amelyek kiváltják a daganatok elleni immunválaszt. Ezek a sejtek azonosítani tudják a rákos sejteket, és mérgező granulátumokat fecskendeznek be a membránjukon keresztül, hogy megöljék őket. A gyilkos T-sejtek azonban nem mindig hatékonyak, mivel a rákos sejtek természetesen jók a kimutatás elkerülésében. A kezelés során a génjeik hajlamosak mutálódnak, új módokat adva számukra az emberi immunrendszer kikerülésére.

Érdekes módon, amikor a tudósok elemezték a tumorsejtek génjeit, azt találták, hogy sok ilyen gének olyan T-sejtek által felismert fehérjéket kódolnak, amelyek nem változnak jelentősen, ami arra utal, hogy a daganatok immunitással szembeni rezisztenciája inkább fizikai, mint genetikai eredetű.

A tanulmányról

A jelen tanulmányban a kutatók részletesen megvizsgálták a tumor visszaesését egy egérmodell segítségével, amelyben a daganatok a teljes regresszió után kiújultak. Dendritesejtes adjuváns és tumorkötő antitestek kombinációját alkalmazták a rendkívül hatékony T-sejtes immunitás indukálására. Ennek a terápiának egy változatát jelenleg egy többközpontú, I. fázisú vizsgálatban tesztelik. Számos egérmodellben a kezelés által kiváltott T-sejt-függő immunitás teljesen kiirtotta a kialakult daganatokat. Körülbelül 10 nap elteltével azonban az egerek csaknem 50%-ánál olyan visszatérő daganatok alakultak ki, amelyek rezisztensek voltak a későbbi kezelésekkel szemben.

A kutatók melanomát hordozó egereket lép CD8+ T-sejtekkel kezeltek, amelyek T-sejt-receptorokat (TCR-eket) expresszálnak gp100 vagy TRP2 melanoma antigénekkel szemben. Megjegyzendő, hogy a 100-as antigén glikoprotein (gp100) a melanómák csaknem 61%-ában expresszálódik, ezt követi a tirozinázzal rokon protein 2 (TRP2). Ezenkívül a csapat azt tesztelte, hogy ezek a tumor-infiltráló T-sejtek (TIL) aktívak-e. Ennek érdekében átvitték őket naiv egerekbe, és tumorsejtekkel támadták meg őket. Ezenkívül megvizsgálták a rezisztens sejtvonalak immunogenitásának változásait a gp100 és a TRP2 expresszióján túl.

A csapat létrehozta a B16F10 négy sejtvonalát, amelyekben az immunterápia után daganat kiújulását mutatták ki, hogy elemezzék a neoantigén pozíciójukat a kezeletlen egerekből származó B16F10-hez képest, és teljes exome elemzést (WES) végeztek. Annak érdekében, hogy felmérjék eredményeik relevanciáját az emberekre nézve, a kutatók feljegyezték a kiújult nem-kissejtes karcinómában és melanomában szenvedő betegeknél észlelt neoantigénterhelést az ellenőrzőpont blokáddal végzett kezelést követően.

A kutatók ezenkívül enzimatikusan emésztették a kezelt daganatokat, és transzmissziós elektronmikroszkóppal (TEM) válogatták az élő melanomasejteket. Annak biztosítására, hogy a TEM-ben látható sejtstruktúrák ne az izolálási eljárással jöjjenek létre, a kutatók olyan daganatok szövettani metszeteit is elemezték, amelyek magja és sejtmembránja fluoreszcensen jelölt. Végül a kutatók összehasonlították az egyes daganatos sejtek életképességét és apoptózisi arányát a sejtben lévő sejtekkel, és hogy melyik jelátviteli kaszkád szabályozza a sejtben a sejtben struktúrákat.

Tanulmányi eredmények

A kutatók számos fontos megfigyelést tettek a jelenlegi tanulmányban. Először is, a tumorsejtek túlélték az immunterápiát azáltal, hogy átmeneti sejt-a sejtben formációba szerveződtek. Másodszor, a szülői B16F10 sejtvonalak és származékaik, amelyeket a T-sejtek elpusztítása után hoztak létre, hasonlóan érzékenyek voltak a T-sejt-ölésre. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy átmeneti in vivo mechanizmusok határozzák meg a visszatérő daganatok rezisztenciáját. A ribonukleinsav szekvenálás (RNAseq) analízis azt is kimutatta, hogy az összes megállapított sejtvonal hasonló fő komponensek közé csoportosult. Ezzel szemben az immunterápiával kezelt egerekből származó TEM-válogatott tumorsejtek expressziós profilja szignifikánsan eltérő volt.

Figyelemre méltó, hogy a túlnyomórészt gamma-interferon (IFNγ) által aktivált T-sejtek membránján expresszálódó fehérjék olyan szemcséket szekretáltak, amelyek a sejtben a sejtben képződést közvetítik. A T-sejt által közvetített sejt-in-sejt képződést tehát a Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) és az Early Growth Response 1 (EGR1) szabályozta. A konfokális elemzések azt mutatták, hogy a legtöbb tumorsejt számos magból álló csillagképekbe szerveződik, amelyeket egyetlen plazmamembrán vesz körül. A TEM-felvételek a két sejt plazmamembránjának és citoszoljának egyedi elválasztását is mutatták. Az immunterápiával kezelt daganatok az ilyen sejtszerkezetek fokozott előfordulását mutatták, különösen azokon a helyeken, ahol a tumorsejtek apoptózisa megtörtént. Ezen faktorok gátlása az immunterápia előtt jelentősen javíthatja terápiás hatékonyságukat.

Következtetések

Összességében a jelenlegi tanulmány a jelenlegi immunterápia jelentős korlátozását tárta fel. Felfedezett egy korábban ismeretlen rezisztencia-mechanizmust, amely lehetővé tette a tumorsejtek számára, hogy ellenálljanak az immunrendszer által közvetített pusztulásnak anélkül, hogy az immunogenitásukat veszélyeztetné.

A tanulmány az immun-ellenőrzőpont blokáddal szembeni rezisztencia új mechanizmusát írta le, amely jelentős hatással van a rák immunterápiájára, és amely kiterjedhet más rosszindulatú daganatokra is. Gutwillig et al. Számos egértumormodell segítségével kimutatták, hogy a daganatsejtek az immunrendszer támadásakor egymásba bújva és így a sejtmembrán számos rétege alá kerülnek újraszerveződni. Ezen a ponton a gyilkos T-sejtek azonosítani tudják a külső sejtet, és mérgező szemcséket fecskendeznek be, de nem érik el a belső sejteket. Gutwillig et al. azonosított néhány olyan jelet, amelyek szerint a gyilkos T-sejtek felszabadítják és felismerik a rákos sejteket, és kimutatták, hogy ezek blokkolása a rákos sejtek abbahagyhatja a rejtőzködést, és hatékonyabbá teheti az immunterápiát. Ez az új megközelítés befolyásolhatja a jövőbeli kutatásokat, és segíthet új rákterápiák kifejlesztésében vagy a meglévő kezelések javításában.

Referencia:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.