Nustatyta, kad trumpalaikis naviko ląstelių formavimasis ląstelėje padidina atsparumą imunoterapijai

Nustatyta, kad trumpalaikis naviko ląstelių formavimasis ląstelėje padidina atsparumą imunoterapijai

Neseniai paskelbtame tyrime eGyvenimas Žurnale mokslininkai parodė, kad naviko ląstelės vengia imunoterapijos sukurdamos unikalias trumpalaikes ląstelėje struktūras, atsparias chemoterapijai ir T ląstelių sunaikinimui.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

fone

Nepaisant kai kurių reikšmingų sėkmės istorijų, vėžio imunoterapijos, kurios naudoja paties organizmo imuninę sistemą kovai su vėžiu, daugeliui pacientų nebeveikia. Neaišku, kodėl taip nutinka, tačiau tai, kaip imuninė sistema atakuoja vėžines ląsteles, gali turėti įtakos šiame reiškinyje.

Imunoterapija suaktyvina specializuotas žudikes T ląsteles, kurios sukelia imuninį atsaką prieš navikus. Šios ląstelės gali atpažinti vėžines ląsteles ir per jų membranas suleisti toksiškų granulių, kad jas nužudytų. Tačiau žudikų T ląstelės ne visada yra veiksmingos, nes vėžio ląstelės iš prigimties gerai vengia aptikimo. Gydymo metu jų genai linkę mutuoti, suteikdami jiems naujų būdų, kaip išvengti žmogaus imuninės sistemos.

Įdomu tai, kad kai mokslininkai išanalizavo naviko ląstelių genus, jie nustatė, kad daugelis šių genų koduoja T ląstelių atpažįstamus baltymus, kurie reikšmingai nesikeičia, o tai rodo, kad navikų atsparumas imunitetui gali būti fizinis, o ne genetinis.

Apie studiją

Šiame tyrime mokslininkai išsamiai ištyrė naviko atkrytį naudodami pelės modelį, kuriame navikai atsinaujino po visiško regresijos. Jie naudojo dendritinių ląstelių adjuvanto ir naviką surišančių antikūnų derinį, kad sukeltų labai veiksmingą T ląstelių imunitetą. Šios terapijos variantas šiuo metu išbandomas daugiacentriame I fazės tyrime. Keliuose pelių modeliuose gydymo sukeltas nuo T ląstelių priklausomas imunitetas visiškai išnaikino nusistovėjusius navikus. Tačiau po maždaug 10 dienų beveik 50% pelių pasikartojo navikai, kurie buvo atsparūs tolesniam gydymui.

Tyrėjai gydė melanomos turinčias peles blužnies CD8+ T ląstelėmis, kurios ekspresuoja T ląstelių receptorius (TCR) prieš gp100 arba TRP2 melanomos antigenus. Atkreipkite dėmesį, kad antigeno glikoproteinas 100 (gp100) yra išreikštas beveik 61% melanomų, o po to - su tirozinaze susijęs baltymas 2 (TRP2). Be to, komanda ištyrė, ar šios naviką infiltruojančios T ląstelės (TIL) buvo aktyvios. Norėdami tai padaryti, jie perkėlė juos į naivias peles ir užkrėtė naviko ląstelėmis. Be to, jie ištyrė atsparių ląstelių linijų imunogeniškumo pokyčius, viršijančius gp100 ir TRP2 ekspresiją.

Grupė sukūrė keturias B16F10 ląstelių linijas, kurios parodė naviko atkrytį po imunoterapijos, kad išanalizuoti jų neoantigeno padėtį, palyginti su B16F10 iš negydytų pelių, ir atliko visą egzomo analizę (WES). Norėdami įvertinti savo išvadų svarbą žmonėms, tyrėjai užregistravo neoantigeno kiekį, aptiktą pacientams, sergantiems recidyvuojančia nesmulkialąsteline karcinoma ir melanoma po gydymo kontrolinio taško blokada.

Tyrėjai taip pat fermentiškai virškino apdorotus navikus ir rūšiavo gyvas melanomos ląsteles, naudodami perdavimo elektronų mikroskopiją (TEM). Siekdami užtikrinti, kad TEM matomos ląstelių struktūros nebūtų sukurtos izoliavimo procedūra, tyrėjai taip pat išanalizavo navikų, kurių branduoliai ir ląstelių membranos buvo fluorescenciškai pažymėtos, histologines dalis. Galiausiai tyrėjai palygino atskirų naviko ląstelių gyvybingumą ir apoptozės greitį su ląstelių ląstelėje ir kuri signalizacijos kaskada valdė ląstelių struktūras.

Studijų rezultatai

Dabartiniame tyrime mokslininkai padarė keletą svarbių pastabų. Pirma, naviko ląstelės išgyveno imunoterapiją, susiorganizuodamos laikiną ląstelių ląstelėje formavimąsi. Antra, tėvų B16F10 ląstelių linijos ir jų dariniai, sukurti po T ląstelių žudymo, buvo panašiai jautrūs T ląstelių žudymui. Visi šie rezultatai rodo, kad laikini in vivo mechanizmai lemia pasikartojančių navikų atsparumą. Ribonukleino rūgšties sekos (RNAseq) analizė taip pat parodė, kad visos nustatytos ląstelių linijos buvo sugrupuotos į panašius pagrindinius komponentus. Priešingai, imunoterapija gydytų pelių TEM surūšiuotų naviko ląstelių ekspresijos profilis labai skyrėsi.

Pažymėtina, kad baltymai, daugiausia ekspresuojami gama interferono (IFNγ) aktyvuotų T ląstelių membranoje, išskyrė granules, kurios tarpininkavo ląstelių ląstelėje formavimuisi. Taigi T ląstelių sukeltas ląstelių ląstelėje formavimasis buvo kontroliuojamas signalo keitikliu ir transkripcijos 3 aktyvatoriumi (STAT3) ir ankstyvuoju augimo atsaku 1 (EGR1). Konfokalinė analizė parodė, kad dauguma naviko ląstelių yra suskirstytos į daugelio branduolių, apsuptų viena plazmos membrana, žvaigždynus. TEM vaizdai taip pat parodė unikalų dviejų ląstelių plazmos membranų ir citozolių atskyrimą. Augliai, gydyti imunoterapija, parodė padidėjusį tokių ląstelių struktūrų paplitimą, ypač tose vietose, kur įvyko naviko ląstelių apoptozė. Šių veiksnių slopinimas prieš imunoterapiją gali žymiai pagerinti jų terapinį efektyvumą.

Išvados

Apskritai dabartinis tyrimas atskleidė reikšmingą dabartinės imunoterapijos apribojimą. Jis atskleidė anksčiau nežinomą atsparumo mechanizmą, kuris leido naviko ląstelėms ištverti imuninės sistemos sukeltą žudymą, nepažeidžiant jų imunogeniškumo.

Tyrime aprašytas naujas atsparumo imuninės kontrolės taško blokadai mechanizmas, turintis reikšmingą poveikį vėžio imunoterapijai, kuri gali apimti ir kitus piktybinius navikus. Gutwillig ir kt. Naudojant kelis pelių navikų modelius, buvo įrodyta, kad naviko ląstelės persitvarko, kai jas užpuola imuninė sistema, pasislėpdamos viena kitos viduje ir taip pakliūdamos po daugeliu ląstelės membranos sluoksnių. Šiuo metu T ląstelės žudikai gali atpažinti išorinę ląstelę ir suleisti jai toksiškų granulių, tačiau jos negali pasiekti viduje esančių ląstelių. Gutwillig ir kt. nustatė kai kuriuos signalus, kuriuos žudančios T ląstelės išskiria ir atpažįsta vėžines ląsteles, ir parodė, kad jas blokavus vėžinės ląstelės gali nustoti slėptis ir imunoterapija taps veiksmingesnė. Šis naujas metodas galėtų turėti įtakos būsimiems tyrimams ir padėti sukurti naujus vėžio gydymo būdus arba pagerinti esamus gydymo būdus.

Nuoroda:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.