Ir konstatēts, ka pārejoša audzēja šūnu veidošanās šūnās veido rezistenci pret imūnterapiju

Ir konstatēts, ka pārejoša audzēja šūnu veidošanās šūnās veido rezistenci pret imūnterapiju

Nesen publicētā pētījumā eLife Žurnālā pētnieki parādīja, ka audzēja šūnas izvairās no imūnterapijas, radot unikālas pārejošas šūnu-šūnu struktūras, kas ir izturīgas pret ķīmijterapiju un T šūnu iznīcināšanu.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

fons

Neskatoties uz dažiem ievērojamiem veiksmes stāstiem, vēža imūnterapijas, kas izmanto paša organisma imūnsistēmu, lai cīnītos ar vēzi, daudziem pacientiem vairs nedarbojas. Nav skaidrs, kāpēc tas notiek, bet veids, kā imūnsistēma uzbrūk vēža šūnām, var ietekmēt šo parādību.

Imūnterapija aktivizē specializētas killer T šūnas, kas izraisa imūnreakciju pret audzējiem. Šīs šūnas var identificēt vēža šūnas un caur to membrānām injicēt toksiskas granulas, lai tās nogalinātu. Tomēr killer T šūnas ne vienmēr ir efektīvas, jo vēža šūnas dabiski var izvairīties no atklāšanas. Ārstēšanas laikā viņu gēniem ir tendence mutēties, dodot viņiem jaunus veidus, kā izvairīties no cilvēka imūnsistēmas.

Interesanti, ka, analizējot audzēja šūnu gēnus, zinātnieki atklāja, ka daudzi no šiem gēniem kodē T šūnu atpazītus proteīnus, kas būtiski nemainās, kas liecina, ka audzēju rezistence pret imunitāti var būt fiziska, nevis ģenētiska.

Par pētījumu

Šajā pētījumā pētnieki detalizēti pārbaudīja audzēja recidīvu, izmantojot peles modeli, kurā audzēji atkārtojās pēc pilnīgas regresijas. Viņi izmantoja dendritisko šūnu adjuvanta un audzēju saistošo antivielu kombināciju, lai izraisītu ļoti efektīvu T-šūnu imunitāti. Šīs terapijas variants pašlaik tiek pārbaudīts daudzcentru I fāzes pētījumā. Vairākos peļu modeļos ārstēšanas izraisīta T šūnu atkarīgā imunitāte pilnībā iznīcināja konstatētos audzējus. Tomēr pēc aptuveni 10 dienām gandrīz 50% pelēm attīstījās recidivējoši audzēji, kas bija rezistenti pret turpmāko ārstēšanu.

Pētnieki ārstēja melanomu nesošās peles ar liesas CD8+ T šūnām, kas ekspresē T šūnu receptorus (TCR) pret gp100 vai TRP2 melanomas antigēniem. Ņemiet vērā, ka antigēna glikoproteīns 100 (gp100) tiek ekspresēts gandrīz 61% melanomu, kam seko ar tirozināzi saistītais proteīns 2 (TRP2). Turklāt komanda pārbaudīja, vai šīs audzēju infiltrējošās T šūnas (TIL) ir aktīvas. Lai to izdarītu, viņi tos pārnesa uz naivām pelēm un izaicināja ar audzēja šūnām. Turklāt viņi pārbaudīja rezistentu šūnu līniju imunogenitātes izmaiņas, kas pārsniedz gp100 un TRP2 ekspresiju.

Komanda izveidoja četras B16F10 šūnu līnijas, kas uzrādīja audzēja recidīvu pēc imūnterapijas, lai analizētu to neoantigēna pozīciju salīdzinājumā ar B16F10 no neapstrādātām pelēm, un veica visu eksoma analīzi (WES). Lai novērtētu savu atklājumu atbilstību cilvēkiem, pētnieki reģistrēja neoantigēna slodzi, kas konstatēta pacientiem ar recidivējošu nesīkšūnu karcinomu un melanomu pēc ārstēšanas ar kontrolpunkta blokādi.

Pētnieki arī fermentatīvi sagremoja apstrādātos audzējus un šķiroja dzīvās melanomas šūnas, izmantojot transmisijas elektronu mikroskopiju (TEM). Lai nodrošinātu, ka TEM redzamās šūnu struktūras netika izveidotas ar izolācijas procedūru, pētnieki analizēja arī audzēju histoloģiskās sekcijas, kuru kodoli un šūnu membrānas bija fluorescējoši marķētas. Visbeidzot, pētnieki salīdzināja atsevišķu audzēju šūnu dzīvotspēju un apoptozes ātrumu ar šūnās šūnām un kas signalizācijas kaskāde kontrolēja šūnu-šūnu struktūras.

Studiju rezultāti

Pētnieki pašreizējā pētījumā veica vairākus svarīgus novērojumus. Pirmkārt, audzēja šūnas izdzīvoja imūnterapijā, organizējot pārejošu šūnu-šūnu veidošanos. Otrkārt, vecāku B16F10 šūnu līnijas un to atvasinājumi, kas izveidoti pēc T šūnu nogalināšanas, bija līdzīgi jutīgi pret T šūnu nogalināšanu. Kopumā šie rezultāti liecina, ka pārejoši in vivo mehānismi nosaka recidivējošu audzēju rezistenci. Ribonukleīnskābes sekvencēšanas (RNAseq) analīze arī parādīja, ka visas izveidotās šūnu līnijas tika sagrupētas līdzīgos galvenajos komponentos. Turpretim TEM šķiroto audzēju šūnu ekspresijas profils no pelēm, kas ārstētas ar imūnterapiju, bija ievērojami atšķirīgs.

Jāatzīmē, ka proteīni, kas galvenokārt ekspresēti uz gamma interferona (IFNγ) aktivēto T šūnu membrānas, izdalīja granulas, kas veicināja šūnu veidošanos šūnā. Tādējādi T-šūnu mediēto šūnu šūnu veidošanos kontrolēja signālu devējs un transkripcijas 3 aktivators (STAT3) un agrīnās augšanas reakcija 1 (EGR1). Konfokālās analīzes parādīja, ka lielākā daļa audzēja šūnu ir sakārtotas daudzu kodolu zvaigznājos, ko ieskauj viena plazmas membrāna. TEM attēli arī parādīja unikālu abu šūnu plazmas membrānu un citozolu atdalīšanu. Audzēji, kas tika ārstēti ar imūnterapiju, uzrādīja palielinātu šādu šūnu struktūru izplatību, īpaši vietās, kur notika audzēja šūnu apoptoze. Šo faktoru inhibēšana pirms imūnterapijas varētu ievērojami uzlabot to terapeitisko efektivitāti.

Secinājumi

Kopumā pašreizējais pētījums atklāja būtisku pašreizējās imūnterapijas ierobežojumu. Tas atklāja iepriekš nezināmu rezistences mehānismu, kas ļāva audzēja šūnām izturēt imūnsistēmas izraisītu nogalināšanu, neapdraudot to imunogenitāti.

Pētījumā aprakstīts jauns pretestības mehānisms pret imūno kontrolpunktu blokādi, kas būtiski ietekmē vēža imūnterapiju, kas var attiekties uz citiem ļaundabīgiem audzējiem. Gutvilligs un citi. Izmantojot vairākus peļu audzēju modeļus, tika parādīts, ka audzēja šūnas pārkārtojas, kad tām uzbrūk imūnsistēma, slēpjoties viena otrā un tādējādi nokļūstot zem daudziem šūnu membrānas slāņiem. Šajā brīdī slepkavas T šūnas varētu identificēt ārējo šūnu un injicēt to ar toksiskām granulām, taču tās nevar sasniegt šūnas iekšpusē. Gutvilligs un citi. identificēja dažus signālus, ka killer T šūnas atbrīvo un atpazīst vēža šūnas, un parādīja, ka to bloķēšana var likt vēža šūnām pārstāt slēpties un padarīt imūnterapiju efektīvāku. Šī jaunā pieeja varētu ietekmēt turpmākos pētījumus un palīdzēt izstrādāt jaunas vēža terapijas vai uzlabot esošās ārstēšanas metodes.

Atsauce:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.