S-a descoperit că formarea tranzitorie de celule în celulă a celulelor tumorale construiește rezistență la imunoterapie

S-a descoperit că formarea tranzitorie de celule în celulă a celulelor tumorale construiește rezistență la imunoterapie

Într-un studiu publicat recent în eLife În jurnal, cercetătorii au arătat că celulele tumorale eludează imunoterapia prin crearea de structuri tranzitorii unice de celule în celulă care sunt rezistente la chimioterapie și distrugerea de către celulele T.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

fundal

În ciuda unor povești de succes notabile, imunoterapiile pentru cancer, care folosesc propriul sistem imunitar al organismului pentru a lupta împotriva cancerului, nu mai funcționează pentru mulți pacienți. Nu este clar de ce se întâmplă acest lucru, dar modul în care sistemul imunitar atacă celulele canceroase poate juca un rol în acest fenomen.

Imunoterapiile activează celulele T ucigașe specializate care declanșează răspunsul imun împotriva tumorilor. Aceste celule pot identifica celulele canceroase și pot injecta granule toxice prin membranele lor pentru a le ucide. Cu toate acestea, celulele T ucigașe nu sunt întotdeauna eficiente, deoarece celulele canceroase sunt în mod natural bune pentru a evita detectarea. În timpul tratamentului, genele lor tind să sufere mutații, oferindu-le noi modalități de a se sustrage sistemului imunitar uman.

Interesant este că, atunci când oamenii de știință au analizat genele celulelor tumorale, au descoperit că multe dintre aceste gene codifică proteine ​​recunoscute de celulele T care nu se modifică semnificativ, sugerând că rezistența tumorilor la imunitate poate fi mai degrabă fizică decât genetică.

Despre studiu

În prezentul studiu, cercetătorii au examinat recidiva tumorii în detaliu folosind un model de șoarece în care tumorile au recidivat după regresia completă. Ei au folosit o combinație de adjuvant de celule dendritice și anticorpi de legare a tumorii pentru a induce imunitatea foarte eficientă a celulelor T. O variantă a acestei terapii este în prezent testată într-un studiu multicentric de fază I. În mai multe modele de șoarece, imunitatea dependentă de celulele T indusă de tratament a eradicat complet tumorile stabilite. Cu toate acestea, după aproximativ 10 zile, aproape 50% dintre șoareci au dezvoltat tumori recurente care au fost rezistente la tratamentele ulterioare.

Cercetătorii au tratat șoareci purtători de melanom cu celule T CD8+ splenice care exprimă receptori pentru celulele T (TCR) împotriva antigenelor melanomului gp100 sau TRP2. Rețineți că antigenul glicoproteina 100 (gp100) este exprimată în aproape 61% din melanoame, urmată de proteina 2 legată de tirozinază (TRP2). În plus, echipa a testat dacă aceste celule T cu infiltrare tumorală (TIL) au fost active. Pentru a face acest lucru, i-au transferat în șoareci naivi și i-au provocat cu celule tumorale. În plus, au examinat modificările imunogenității liniilor celulare rezistente dincolo de expresia gp100 și TRP2.

Echipa a stabilit patru linii celulare de B16F10 care au arătat recidiva tumorală după imunoterapie pentru a le analiza poziția neoantigenului în comparație cu B16F10 de la șoareci netrați și a efectuat analiza întregului exom (WES). Pentru a evalua relevanța descoperirilor lor pentru oameni, cercetătorii au înregistrat încărcătura de neoantigen detectată la pacienții cu carcinom non-mici cu celule recidivante și melanom după tratamentul cu blocarea punctului de control.

De asemenea, cercetătorii au digerat enzimatic tumorile tratate și au sortat celulele vii de melanom folosind microscopia electronică cu transmisie (TEM). Pentru a se asigura că structurile celulare vizibile în TEM nu au fost create prin procedura de izolare, cercetătorii au analizat, de asemenea, secțiuni histologice ale tumorilor ale căror nuclei și membrane celulare au fost marcate fluorescent. În cele din urmă, cercetătorii au comparat viabilitatea și ratele de apoptoză ale celulelor tumorale individuale cu cele ale celulei în celulă și care cascadă de semnalizare a controlat structurile celulei în celulă.

Rezultatele studiului

Cercetătorii au făcut câteva observații importante în studiul actual. În primul rând, celulele tumorale au supraviețuit imunoterapiei organizându-se într-o formare tranzitorie de celule în celulă. În al doilea rând, liniile celulare parentale B16F10 și derivații lor creați după uciderea celulelor T au fost în mod similar susceptibile la uciderea celulelor T. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că mecanismele tranzitorii in vivo determină rezistența tumorilor recurente. Analiza de secvențiere a acidului ribonucleic (ARNseq) a arătat, de asemenea, că toate liniile celulare stabilite au fost grupate în componente majore similare. În schimb, profilul de expresie al celulelor tumorale sortate cu TEM de la șoarecii tratați cu imunoterapie a fost semnificativ diferit.

În mod remarcabil, proteinele exprimate predominant pe membrana celulelor T activate cu interferon gamma (IFNγ) au secretat granule care au mediat formarea celulei în celulă. Formarea celulelor în celulă mediată de celule T a fost astfel controlată de traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3) și răspunsul de creștere timpurie 1 (EGR1). Analizele confocale au arătat că majoritatea celulelor tumorale sunt organizate în constelații de mai multe nuclee înconjurate de o singură membrană plasmatică. Imaginile TEM au arătat, de asemenea, o separare unică a membranelor plasmatice și a citosolurilor celor două celule. Tumorile tratate cu imunoterapie au arătat o prevalență crescută a unor astfel de structuri celulare, în special la locurile în care a avut loc apoptoza celulelor tumorale. Inhibarea acestor factori înainte de imunoterapie ar putea îmbunătăți semnificativ eficiența lor terapeutică.

Concluzii

În general, studiul actual a relevat o limitare semnificativă a imunoterapiei curente. Acesta a dezvăluit un mecanism de rezistență necunoscut anterior, care a permis celulelor tumorale să suporte uciderea mediată imun, fără a le compromite imunogenitatea.

Studiul a descris un nou mecanism de rezistență la blocarea punctelor de control imun cu implicații semnificative pentru imunoterapia cancerului care se poate extinde și la alte afecțiuni maligne. Gutwillig şi colab. Folosind mai multe modele de tumori de șoarece, s-a demonstrat că celulele tumorale se reorganizează atunci când sunt atacate de sistemul imunitar, ascunzându-se unele în altele și ajungând astfel sub multe straturi ale membranei celulare. În acest moment, celulele T ucigașe ar putea identifica celula exterioară și o pot injecta cu granule toxice, dar nu pot ajunge la celulele din interior. Gutwillig şi colab. a identificat unele dintre semnalele că celulele T ucigașe eliberează și recunosc celulele canceroase și a arătat că blocarea acestora ar putea face ca celulele canceroase să nu se mai ascundă și să facă imunoterapia mai eficientă. Această abordare nouă ar putea influența cercetările viitoare și poate ajuta la dezvoltarea de noi terapii pentru cancer sau la îmbunătățirea tratamentelor existente.

Referinţă:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.