Ugotovljeno je bilo, da prehodna tvorba tumorskih celic celica v celici ustvarja odpornost proti imunoterapiji

Ugotovljeno je bilo, da prehodna tvorba tumorskih celic celica v celici ustvarja odpornost proti imunoterapiji

V nedavno objavljeni študiji v eLife V reviji so raziskovalci pokazali, da se tumorske celice izognejo imunoterapiji z ustvarjanjem edinstvenih prehodnih struktur celice v celici, ki so odporne na kemoterapijo in uničenje s celicami T.

Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock

ozadje

Kljub nekaterim opaznim zgodbam o uspehu imunoterapije proti raku, ki za boj proti raku uporabljajo lasten imunski sistem telesa, pri mnogih bolnikih ne delujejo več. Ni jasno, zakaj se to zgodi, vendar lahko način, kako imunski sistem napada rakave celice, igra vlogo pri tem pojavu.

Imunoterapije aktivirajo specializirane celice T ubijalke, ki sprožijo imunski odziv proti tumorjem. Te celice lahko prepoznajo rakave celice in skozi svoje membrane vbrizgajo strupena zrnca, da jih ubijejo. Vendar celice T ubijalke niso vedno učinkovite, ker se rakave celice naravno dobro izogibajo odkrivanju. Med zdravljenjem njihovi geni ponavadi mutirajo, kar jim daje nove načine za izogibanje človeškemu imunskemu sistemu.

Zanimivo je, da so znanstveniki pri analizi genov tumorskih celic ugotovili, da mnogi od teh genov kodirajo beljakovine, ki jih prepoznajo celice T in se ne spremenijo bistveno, kar kaže na to, da je odpornost tumorjev na imunost lahko fizična in ne genetska.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci podrobno preučili ponovitev tumorja z uporabo mišjega modela, v katerem so se tumorji ponovili po popolni regresiji. Uporabili so kombinacijo adjuvansa dendritičnih celic in protiteles, ki vežejo tumor, da bi inducirali zelo učinkovito T-celično imunost. Različica te terapije se trenutno preizkuša v multicentrični študiji prve faze. V več mišjih modelih je z zdravljenjem povzročena imunost, odvisna od celic T, popolnoma izkoreninila uveljavljene tumorje. Vendar pa se je po približno 10 dneh skoraj 50% miši razvilo ponavljajoči se tumorji, ki so bili odporni na nadaljnje zdravljenje.

Raziskovalci so miši, ki nosijo melanom, zdravili z vraničnimi CD8+ T celicami, ki izražajo T celične receptorje (TCR) proti antigenom melanoma gp100 ali TRP2. Upoštevajte, da je antigen glikoprotein 100 (gp100) izražen v skoraj 61 % melanomov, sledi pa mu protein 2, povezan s tirozinazo (TRP2). Poleg tega je ekipa testirala, ali so bile te celice T, ki infiltrirajo tumor (TIL), aktivne. Da bi to naredili, so jih prenesli v naivne miši in jih izzvali s tumorskimi celicami. Poleg tega so preučili spremembe v imunogenosti odpornih celičnih linij, ki presegajo izražanje gp100 in TRP2.

Ekipa je vzpostavila štiri celične linije B16F10, ki so pokazale ponovitev tumorja po imunoterapiji, da bi analizirala njihov položaj neoantigena v primerjavi z B16F10 iz nezdravljenih miši in izvedla analizo celotnega eksoma (WES). Da bi ocenili pomembnost svojih ugotovitev za ljudi, so raziskovalci zabeležili obremenitev z neoantigenom, odkrito pri bolnikih s ponovitvijo nedrobnoceličnega karcinoma in melanoma po zdravljenju z blokado kontrolnih točk.

Raziskovalci so tudi encimsko prebavili zdravljene tumorje in razvrstili žive celice melanoma s transmisijsko elektronsko mikroskopijo (TEM). Da bi zagotovili, da celične strukture, vidne v TEM, niso bile ustvarjene s postopkom izolacije, so raziskovalci analizirali tudi histološke dele tumorjev, katerih jedra in celične membrane so bile fluorescentno označene. Nazadnje so raziskovalci primerjali sposobnost preživetja in stopnje apoptoze posameznih tumorskih celic s celicami celice v celici in kaskado signalizacije je nadzorovalo strukture celice v celici.

Rezultati študije

Raziskovalci so v trenutni študiji podali več pomembnih ugotovitev. Prvič, tumorske celice so preživele imunoterapijo tako, da so se organizirale v prehodno tvorbo celica v celici. Drugič, starševske celične linije B16F10 in njihovi derivati, ustvarjeni po ubijanju celic T, so bili podobno dovzetni za ubijanje celic T. Ti rezultati skupaj kažejo, da prehodni in vivo mehanizmi določajo odpornost ponavljajočih se tumorjev. Analiza sekvenciranja ribonukleinske kisline (RNAseq) je tudi pokazala, da so bile vse vzpostavljene celične linije združene znotraj podobnih glavnih komponent. V nasprotju s tem je bil ekspresijski profil TEM-razvrščenih tumorskih celic iz miši, zdravljenih z imunoterapijo, bistveno drugačen.

Zanimivo je, da so proteini, pretežno izraženi na membrani T-celic, aktiviranih z interferonom gama (IFNγ), izločali granule, ki so posredovale tvorbo celic v celicah. T-celično posredovano nastajanje celice v celici je bilo tako nadzorovano s pretvornikom signala in aktivatorjem transkripcije 3 (STAT3) in odzivom zgodnje rasti 1 (EGR1). Konfokalne analize so pokazale, da je večina tumorskih celic organiziranih v konstelacije številnih jeder, obdanih z eno samo plazemsko membrano. Slike TEM so pokazale tudi edinstveno ločitev plazemskih membran in citosolov obeh celic. Tumorji, zdravljeni z imunoterapijo, so pokazali povečano razširjenost takih celičnih struktur, zlasti na mestih, kjer je prišlo do apoptoze tumorskih celic. Zaviranje teh dejavnikov pred imunoterapijo bi lahko bistveno izboljšalo njihovo terapevtsko učinkovitost.

Sklepi

Na splošno je trenutna študija pokazala pomembno omejitev trenutne imunoterapije. Razkril je prej neznan mehanizem odpornosti, ki je omogočil tumorskim celicam, da prenesejo imunsko posredovano ubijanje brez ogrožanja njihove imunogenosti.

Študija je opisala nov mehanizem odpornosti na blokado imunske kontrolne točke s pomembnimi posledicami za imunoterapijo raka, ki se lahko razširi na druge maligne bolezni. Gutwillig et al. Z uporabo več modelov mišjega tumorja je bilo dokazano, da se tumorske celice reorganizirajo, ko jih napade imunski sistem, tako da se skrijejo druga v drugo in tako pridejo pod številne plasti celične membrane. Na tej točki lahko celice T ubijalke prepoznajo zunanjo celico in vanjo vbrizgajo strupena zrnca, vendar ne morejo doseči celic v notranjosti. Gutwillig et al. identificiral nekaj signalov, ki jih T-celice ubijalke sproščajo in prepoznajo rakave celice, ter pokazal, da lahko njihovo blokiranje povzroči, da se rakave celice nehajo skrivati, imunoterapija pa postane učinkovitejša. Ta nov pristop bi lahko vplival na prihodnje raziskave in pomagal razviti nove terapije raka ali izboljšati obstoječa zdravljenja.

Referenca:

• Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315

.