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研究发现肿瘤细胞的瞬时细胞内形成会产生对免疫疗法的抵抗力
在 eLife 杂志最近发表的一项研究中，研究人员表明，肿瘤细胞通过创造独特的瞬时细胞内结构来逃避免疫治疗，这种结构能够抵抗化疗和 T 细胞的破坏。学习：瞬时细胞内形成是肿瘤复发和免疫治疗耐药性的基础。图片来源：CI Photos/Shutterstock 背景 尽管有一些引人注目的成功案例，但利用人体自身免疫系统来对抗癌症的癌症免疫疗法对许多患者来说不再有效。目前还不清楚为什么会发生这种情况，但免疫系统攻击癌细胞的方式可能在这种现象中发挥了作用。免疫疗法激活专门的杀伤 T 细胞，引发针对肿瘤的免疫反应。这 …
研究发现肿瘤细胞的瞬时细胞内形成会产生对免疫疗法的抵抗力
在最近发表的一项研究中 电子生活 在该杂志中，研究人员表明，肿瘤细胞通过创造独特的瞬时细胞内结构来逃避免疫治疗，这种结构能够抵抗化疗和 T 细胞的破坏。
Lernen: Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. Bildnachweis: CI Photos/Shutterstock
背景
尽管有一些引人注目的成功案例，但利用人体自身免疫系统来对抗癌症的癌症免疫疗法对许多患者不再有效。 目前还不清楚为什么会发生这种情况，但免疫系统攻击癌细胞的方式可能在这种现象中发挥了作用。
免疫疗法激活专门的杀伤 T 细胞，引发针对肿瘤的免疫反应。 这些细胞可以识别癌细胞并通过细胞膜注入有毒颗粒来杀死它们。 然而，杀伤性 T 细胞并不总是有效，因为癌细胞天生善于逃避检测。 在治疗过程中，它们的基因往往会发生突变，从而为它们提供了逃避人类免疫系统的新方法。
有趣的是，当科学家分析肿瘤细胞基因时，他们发现其中许多基因编码的T细胞识别的蛋白质不会发生显着变化，这表明肿瘤对免疫的抵抗力可能是物理性的，而不是遗传性的。
关于该研究
在本研究中，研究人员使用小鼠模型详细检查了肿瘤复发情况，其中肿瘤在完全消退后复发。 他们使用树突状细胞佐剂和肿瘤结合抗体的组合来诱导高效的 T 细胞免疫。 目前，该疗法的一种变体正在多中心 I 期研究中进行测试。 在几种小鼠模型中，治疗诱导的 T 细胞依赖性免疫完全消除了已形成的肿瘤。 然而，大约 10 天后，近 50% 的小鼠出现复发性肿瘤，对后续治疗产生耐药性。
研究人员用脾脏 CD8+ T 细胞治疗患有黑色素瘤的小鼠，这些 CD8+ T 细胞表达针对 gp100 或 TRP2 黑色素瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR)。 请注意，抗原糖蛋白 100 (gp100) 在几乎 61% 的黑色素瘤中表达，其次是酪氨酸酶相关蛋白 2 (TRP2)。 此外，研究小组还测试了这些肿瘤浸润 T 细胞 (TIL) 是否活跃。 为此，他们将它们转移到幼鼠体内，并用肿瘤细胞攻击它们。 此外，他们还检查了 gp100 和 TRP2 表达之外的耐药细胞系的免疫原性变化。
研究小组建立了四种在免疫治疗后显示肿瘤复发的 B16F10 细胞系，以分析其新抗原位置，与未经治疗的小鼠的 B16F10 进行比较，并进行全外显子组分析 (WES)。为了评估他们的研究结果与人类的相关性，研究人员记录了在接受检查点阻断治疗后复发性非小细胞癌和黑色素瘤患者中检测到的新抗原负荷。
研究人员还对经过处理的肿瘤进行酶消化，并使用透射电子显微镜（TEM）对活黑色素瘤细胞进行分类。 为了确保 TEM 中可见的细胞结构不是由分离过程产生的，研究人员还分析了细胞核和细胞膜被荧光标记的肿瘤的组织学切片。 最后，研究人员将单个肿瘤细胞与细胞内细胞的活力和凋亡率以及控制细胞内结构的信号级联进行了比较。
研究结果
研究人员在当前的研究中做出了一些重要的观察。 首先，肿瘤细胞通过将自身组织成短暂的细胞内细胞结构而在免疫治疗中存活下来。 其次，T细胞杀伤后产生的亲本B16F10细胞系及其衍生物同样容易受到T细胞杀伤。 综上所述，这些结果表明短暂的体内机制决定了复发性肿瘤的耐药性。 核糖核酸测序 (RNAseq) 分析还表明，所有已建立的细胞系都分为相似的主要成分。 相比之下，免疫治疗小鼠的 TEM 分选肿瘤细胞的表达谱显着不同。
值得注意的是，主要在干扰素γ (IFNγ) 激活的 T 细胞膜上表达的蛋白质会分泌介导细胞内细胞形成的颗粒。 因此，T 细胞介导的细胞内形成受到信号转导器和转录激活剂 3 (STAT3) 以及早期生长反应 1 (EGR1) 的控制。 共聚焦分析表明，大多数肿瘤细胞被组织成由单个质膜包围的许多核的星座。 TEM 图像还显示了两个细胞的质膜和细胞质的独特分离。 用免疫疗法治疗的肿瘤显示出这种细胞结构的普遍性增加，特别是在肿瘤细胞凋亡发生的部位。 在免疫治疗前抑制这些因素可以显着提高其治疗效果。
结论
总体而言，当前的研究揭示了当前免疫疗法的显着局限性。 它揭示了一种以前未知的抵抗机制，使肿瘤细胞能够承受免疫介导的杀伤而不损害其免疫原性。
该研究描述了一种抵抗免疫检查点封锁的新机制，对可能扩展到其他恶性肿瘤的癌症免疫治疗具有重大意义。 古特威利格等人。 使用几种小鼠肿瘤模型表明，当受到免疫系统攻击时，肿瘤细胞会通过隐藏在彼此内部并从而进入细胞膜的多层下面来进行自我重组。 此时，杀伤性T细胞可以识别外部细胞并向其注射有毒颗粒，但它们无法到达内部细胞。 古特威利格等人。 确定了杀伤性 T 细胞释放和识别癌细胞的一些信号，并表明阻断这些信号可以使癌细胞停止隐藏并使免疫治疗更有效。 这种新颖的方法可能会影响未来的研究，并有助于开发新的癌症疗法或改进现有的治疗方法。
参考：
- Amit Gutwillig, Nadine Santana-Magal, Leen Farhat-Younis, et al. (2022). Eine vorübergehende Zell-in-Zell-Bildung liegt einem Tumorrückfall und einer Immuntherapieresistenz zugrunde. eLife. doi: https://doi.org/10.7554/eLife.80315 https://elifesciences.org/articles/80315
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