Suche
Mein Konto
Selektiv målretning mod iGPX4 kunne være en lovende terapeutisk strategi for metabolisk fedtleversygdom
Denne nye artikelpublikation fra Acta Pharmaceutica Sinica B diskuterer den målrettede brug af en ny inducerbar alternativ GPX4-isoform til lindring af ferroptose og behandling af metabolisk fedtleversygdom. Metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD), tidligere kendt som nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD), er et stort sundhedsproblem på verdensplan og har begrænsede behandlingsmuligheder. Forfatterne af denne artikel giver bevis for, at ferroptose, en ny form for reguleret celledød karakteriseret ved jerndrevet lipidperoxidation, blev i vid udstrækning aktiveret i levervæv fra MAFLD-patienter. Canonical GPX4 (cGPX4), den vigtigste negative kontroller af ferroptose, er nedreguleret på proteinet, men ikke på mRNA-niveauet. Interessant nok...
Selektiv målretning mod iGPX4 kunne være en lovende terapeutisk strategi for metabolisk fedtleversygdom
Denne nye artikelpublikation fra Acta Pharmaceutica Sinica B diskuterer den målrettede brug af en ny inducerbar alternativ GPX4-isoform til lindring af ferroptose og behandling af metabolisk fedtleversygdom.
Metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD), tidligere kendt som nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD), er et stort sundhedsproblem på verdensplan og har begrænsede behandlingsmuligheder. Forfatterne af denne artikel giver bevis for, at ferroptose, en ny form for reguleret celledød karakteriseret ved jerndrevet lipidperoxidation, blev i vid udstrækning aktiveret i levervæv fra MAFLD-patienter.
Canonical GPX4 (cGPX4), den vigtigste negative kontroller af ferroptose, er nedreguleret på proteinet, men ikke på mRNA-niveauet. Interessant nok induceres en ikke-kanonisk GPX4-transkriptvariant i MAFLD-tilstanden (inducerbar GPX4, iGPX4). MAFLD-patologierne forårsaget af højfedtfructose/saccharose-diæten (HFFD) og den methionin/cholin-mangelfulde diæt (MCD), inklusive hepatocellulær ballondannelse, steatohepatitis og fibrose, blev svækket og reduceret i henholdsvis cGPX4 og iGPX4 knockin-mus. forværret. cGPX4 og iGPX4 isoformer viste også modsatte virkninger på oxidativ stress og ferroptose i hepatocytter.
Knockdown af iGPX4 af siRNA lindrede lipidstress, ferroptose og celleskade. Mekanistisk interagerer den udløste iGPX4 med cGPX4 for at lette omdannelsen af cGPX4 fra enzymatisk aktiv monomer til enzymatisk inaktive oligomerer ved lipidstress, hvorved ferroptose fremmes. Co-immunpræcipitation og nano-LC-MS/MS analyser bekræftede interaktionen mellem iGPX4 og cGPX4.
Disse resultater viser en skadelig rolle af den ikke-kanoniske GPX4-isoform i ferroptose og antyder, at selektiv målretning af iGPX4 kan være en lovende terapeutisk strategi for MAFLD.
Kilde:
Reference:
Tong, J., et al. (2022) Målet er at udvikle en ny inducerbar alternativ GPX4-isoform til at lindre ferroptose og behandle metabolisk fedtleversygdom. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.003.