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Le ciblage sélectif d’iGPX4 pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour la stéatose hépatique métabolique
Cette nouvelle publication d'article d'Acta Pharmaceutica Sinica B discute de l'utilisation ciblée d'une nouvelle isoforme GPX4 alternative inductible pour le soulagement de la ferroptose et le traitement de la stéatose hépatique métabolique. La stéatose hépatique d'origine métabolique (MAFLD), anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), est un problème de santé majeur dans le monde et les options de traitement sont limitées. Les auteurs de cet article fournissent la preuve que la ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire régulée caractérisée par une peroxydation lipidique induite par le fer, a été largement activée dans les tissus hépatiques des patients MAFLD. Canonical GPX4 (cGPX4), le principal contrôleur négatif de la ferroptose, est régulé négativement au niveau de la protéine mais pas au niveau de l'ARNm. Curieusement,...
Le ciblage sélectif d’iGPX4 pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour la stéatose hépatique métabolique
Cette nouvelle publication d'article d'Acta Pharmaceutica Sinica B discute de l'utilisation ciblée d'une nouvelle isoforme GPX4 alternative inductible pour le soulagement de la ferroptose et le traitement de la stéatose hépatique métabolique.
La stéatose hépatique d'origine métabolique (MAFLD), anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), est un problème de santé majeur dans le monde et les options de traitement sont limitées. Les auteurs de cet article fournissent la preuve que la ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire régulée caractérisée par une peroxydation lipidique induite par le fer, a été largement activée dans les tissus hépatiques des patients MAFLD.
Canonical GPX4 (cGPX4), le principal contrôleur négatif de la ferroptose, est régulé négativement au niveau de la protéine mais pas au niveau de l'ARNm. Il est intéressant de noter qu’une variante de transcription non canonique de GPX4 est induite dans l’état MAFLD (GPX4 inductible, iGPX4). Les pathologies MAFLD causées par le régime riche en graisses fructose/saccharose (HFFD) et le régime déficient en méthionine/choline (MCD), notamment le ballonnement hépatocellulaire, la stéatohépatite et la fibrose, ont été atténuées et réduites chez les souris knockin cGPX4 et iGPX4, respectivement. aggravé. Les isoformes cGPX4 et iGPX4 ont également montré des effets opposés sur le stress oxydatif et la ferroptose dans les hépatocytes.
L'inactivation de l'iGPX4 par le siARN a atténué le stress lipidique, la ferroptose et les dommages cellulaires. Mécaniquement, l'iGPX4 déclenché interagit avec cGPX4 pour faciliter la conversion de cGPX4 d'un monomère enzymatiquement actif en oligomères enzymatiquement inactifs en cas de stress lipidique, favorisant ainsi la ferroptose. Les analyses de co-immunoprécipitation et de nano-LC-MS/MS ont confirmé l'interaction entre iGPX4 et cGPX4.
Ces résultats démontrent le rôle délétère de l'isoforme non canonique GPX4 dans la ferroptose et suggèrent que le ciblage sélectif de l'iGPX4 pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour la MAFLD.
Source:
Référence:
Tong, J. et coll. (2022) Viser à développer une nouvelle isoforme GPX4 alternative inductible pour soulager la ferroptose et traiter la stéatose hépatique métabolique. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.003.