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Il targeting selettivo di iGPX4 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per la steatosi epatica metabolica
Questo nuovo articolo pubblicato da Acta Pharmaceutica Sinica B discute l'uso mirato di una nuova isoforma GPX4 alternativa inducibile per alleviare la ferroptosi e il trattamento della malattia metabolica del fegato grasso. La steatosi epatica associata al metabolismo (MAFLD), precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica (NAFLD), è un grave problema sanitario in tutto il mondo e dispone di opzioni terapeutiche limitate. Gli autori di questo articolo forniscono la prova che la ferroptosi, una nuova forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica guidata dal ferro, è stata ampiamente attivata nei tessuti epatici dei pazienti con MAFLD. Canonical GPX4 (cGPX4), il principale controllore negativo della ferroptosi, è sottoregolato a livello della proteina ma non a livello dell'mRNA. È interessante notare che...
Il targeting selettivo di iGPX4 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per la steatosi epatica metabolica
Questo nuovo articolo pubblicato da Acta Pharmaceutica Sinica B discute l'uso mirato di una nuova isoforma GPX4 alternativa inducibile per alleviare la ferroptosi e il trattamento della malattia metabolica del fegato grasso.
La steatosi epatica associata al metabolismo (MAFLD), precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica (NAFLD), è un grave problema sanitario in tutto il mondo e dispone di opzioni terapeutiche limitate. Gli autori di questo articolo forniscono la prova che la ferroptosi, una nuova forma di morte cellulare regolata caratterizzata dalla perossidazione lipidica guidata dal ferro, è stata ampiamente attivata nei tessuti epatici dei pazienti con MAFLD.
Canonical GPX4 (cGPX4), il principale controllore negativo della ferroptosi, è sottoregolato a livello della proteina ma non a livello dell'mRNA. È interessante notare che una variante non canonica della trascrizione GPX4 è indotta nello stato MAFLD (GPX4 inducibile, iGPX4). Le patologie MAFLD causate dalla dieta ricca di fruttosio/saccarosio (HFFD) e dalla dieta carente di metionina/colina (MCD), tra cui rigonfiamento epatocellulare, steatoepatite e fibrosi, sono state attenuate e ridotte rispettivamente nei topi knockin cGPX4 e iGPX4. aggravato. Le isoforme cGPX4 e iGPX4 hanno mostrato anche effetti opposti sullo stress ossidativo e sulla ferroptosi negli epatociti.
L'abbattimento di iGPX4 da parte di siRNA ha alleviato lo stress lipidico, la ferroptosi e il danno cellulare. Meccanicamente, l'iGPX4 innescato interagisce con cGPX4 per facilitare la conversione di cGPX4 da monomero enzimaticamente attivo a oligomeri enzimaticamente inattivi in seguito a stress lipidico, promuovendo così la ferroptosi. Le analisi di co-immunoprecipitazione e nano-LC-MS/MS hanno confermato l'interazione tra iGPX4 e cGPX4.
Questi risultati dimostrano un ruolo deleterio dell'isoforma non canonica GPX4 nella ferroptosi e suggeriscono che il targeting selettivo di iGPX4 può essere una strategia terapeutica promettente per MAFLD.
Fonte:
Riferimento:
Tong, J., et al. (2022) Mirare a sviluppare una nuova isoforma GPX4 alternativa inducibile per alleviare la ferroptosi e trattare la malattia metabolica del fegato grasso. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.003.