يمكن أن تؤدي العلامة الجينية المكتشفة حديثًا إلى علاج دقيق لسرطان البنكرياس

يمكن أن تؤدي العلامة الجينية المكتشفة حديثًا إلى علاج دقيق لسرطان البنكرياس

حدد الباحثون في مركز Mayo Clinic الشامل للسرطان علامة وراثية يمكن أن تؤدي إلى علاج أكثر فعالية ودقة للسرطان الغدي القنوي البنكرياسي (PDAC). يتم نشر نتائج الباحث في مجلة Nature Cancer .

يعد سرطان البنكرياس القنوي الغدي أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا.

الدكتور زينكون لو، مؤلف رئيسي للورقة

وفقًا للدكتور لو، أصبحت مثبطات بوليميريز بولي-ADP-ريبوز (PARPi) الآن خيارًا معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الصيانة القياسي للمرضى الذين يعانون من PDAC النقيلي الذين لديهم طفرات جرثومية BRCA1/2 المسببة للأمراض، ولكن حوالي 10 بالمائة فقط من المرضى الذين يعانون من PDAC لديهم طفرات مسببة للأمراض في جينات إعادة التركيب المتماثل (HR). يقول الدكتور لو: "ونتيجة لذلك، فإن معظم المرضى لا يستفيدون من استراتيجية العلاج المشجعة هذه".

في هذه الدراسة، د. وجد لو وزملاؤه أن البروتين METTL16 يمكن أن يكون علامة حيوية جديدة لعلاج PARPi وأن PDAC مع زيادة التعبير عن METTL16 يمكن أن يستفيد من علاج PARPi.

يقول الدكتور لو: "ينتمي METTL16 إلى عائلة من العوامل التي تنظم عملية مثيلة الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والتي لا تزال وظيفتها في إصلاح الحمض النووي غير واضحة". "لقد وجدنا أن تعبير METTL16 يرتبط بتلف الحمض النووي المتراكم في مصفوفة PDAC الدقيقة."

ويقول إن ارتفاع METTL16 يمكن أن يؤدي إلى عيوب إصلاح الحمض النووي للموارد البشرية، مما قد يؤدي إلى تسارع الشيخوخة أو المرض أو زيادة خطر الإصابة بالسرطان. "أظهر بحثنا أن METTL16 يمنع إصلاح الحمض النووي من خلال التفاعل مع نوكلياز إصلاح الحمض النووي المهم المسمى MRE11."

وجد الدكتور لو وزملاؤه أن METTL16 يرتبط بشكل غير متوقع بـ MRE11 ليس من خلال التفاعل المباشر بين البروتين والبروتين، ولكن من خلال الحمض النووي الريبي (RNA). يقول الدكتور لو: "نظرًا لأن METTL16 يتم التعبير عنه بشكل كبير في مجموعة فرعية من PDAC ويمنع HR، فقد أظهرت خلايا PDAC ذات التعبير العالي لـ METTL16 حساسية متزايدة تجاه PARPi في كل من نماذج الخلايا والماوس، خاصة عند دمجه مع جيمسيتابين".

مجتمعة، قد تشير هذه النتائج إلى أنه بالإضافة إلى PDAC مع طفرة BRCA1/2، فإن PDAC بدون طفرة BRCA1/2 ولكن مع زيادة التعبير عن METTL16 يمكن أن يكون هدفًا لعلاج PARPi.

يقول الدكتور لو: "بالإضافة إلى ذلك، قد تكون استراتيجية العلاج بالجيمسيتابين مع PARPi أكثر فائدة". وهو يعتقد أن الكشف الكيميائي المناعي لتعبير METTL16 من الأورام يمكن أن يصبح في نهاية المطاف ممارسة سريرية روتينية للمرضى قبل بدء العلاج.

يقول الدكتور لو إن فريقه اكتشف بشكل غير متوقع أن METTL16 يعمل في إصلاح الحمض النووي بشكل مستقل عن دوره في تعديل RNA m6A. "قبل دراستنا، أظهرت جميع الوثائق المتعلقة بـ METTL16 دوره في النشاط الخلوي اعتمادًا على نشاط RNA m6A methyltransferase. ثانيًا، أظهرنا بشكل لافت للنظر الدور المثبط للبروتينات المرتبطة بالـ RNA والـ RNA في إصلاح الحمض النووي." وفقًا للدكتور لو، فقد تم دراسة دور الحمض النووي الريبوزي (RNA) في تعزيز إصلاح الحمض النووي في العديد من الدراسات. في هذه الدراسة، أظهر فريقه أن الحمض النووي الريبي (RNA) يتوسط في تكوين مركب مثبط (مجمع METTL16-RNA-MRE11) في تنظيم إصلاح الحمض النووي، مما يشير إلى أن الحمض النووي الريبي (RNA) قد يكون أيضًا منظمًا سلبيًا لإصلاح الحمض النووي.

مصدر:

مايو كلينيك

مرجع:

تسنغ، X.، وآخرون. (2022) METTL16 يعادي استئصال نهاية الحمض النووي بوساطة MRE11 ويمنح القدرة على الفتك الاصطناعي لتثبيط PARP في سرطان غدي قنوي البنكرياس. سرطان طبيعي. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.