Новооткрит генетичен маркер може да доведе до прецизно лечение на рак на панкреаса

Новооткрит генетичен маркер може да доведе до прецизно лечение на рак на панкреаса

Изследователи от Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center са идентифицирали генетичен маркер, който може да доведе до по-ефективно и прецизно лечение на панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC). Констатациите на изследователя са публикувани в Nature Cancer.

Панкреатичният дуктален аденокарцином е един от най-смъртоносните ракови заболявания.

Д-р Zhenkun Lou, старши автор на Paper

Според д-р. Според д-р Лу, инхибиторите на поли-ADP-рибоза полимераза (PARPi) вече са одобрена от FDA опция за стандартна поддържаща терапия за пациенти с метастатичен PDAC, които имат патогенни мутации на BRCA1/2 зародишна линия, но само около 10 процента от пациентите с PDAC имат патогенни мутации в гени за хомоложна рекомбинация (HR). „В резултат на това повечето пациенти пропускат тази окуражаваща стратегия за лечение“, казва д-р Лу.

В това проучване д-р. Лу и колегите му откриха, че протеинът METTL16 може да бъде нов биомаркер за лечение с PARPi и че PDAC с повишена експресия на METTL16 може да се възползва от лечението с PARPi.

„METTL16 принадлежи към семейство фактори, които регулират метилирането на РНК, чиято функция при възстановяването на ДНК е неясна“, казва д-р Лу. „Открихме, че експресията на METTL16 корелира с натрупаното увреждане на ДНК в PDAC микрочип.“

Той казва, че повишеният METTL16 може да доведе до дефекти в възстановяването на HR ДНК, което може да доведе до ускорено стареене, заболяване или повишен риск от рак. „Нашето изследване показа, че METTL16 потиска възстановяването на ДНК чрез взаимодействие с важна нуклеаза за възстановяване на ДНК, наречена MRE11.“

Д-р Лу и колегите му откриха, че METTL16 неочаквано се свързва с MRE11 не чрез директно взаимодействие протеин към протеин, а чрез РНК. „Тъй като METTL16 е силно експресиран в подгрупа на PDAC и инхибира HR, PDAC клетките с висока експресия на METTL16 показват повишена чувствителност към PARPi както в клетъчни, така и в миши модели, особено в комбинация с гемцитабин“, казва д-р Лу.

Взети заедно, тези резултати могат да показват, че в допълнение към PDAC с BRCA1/2 мутация, PDAC без BRCA1/2 мутация, но с повишена експресия на METTL16 може да бъде цел за лечение с PARPi.

„В допълнение, стратегията за лечение на гемцитабин в комбинация с PARPi може да бъде по-полезна“, казва д-р Лу. Той вярва, че имунохимичното откриване на експресия на METTL16 от тумори може в крайна сметка да се превърне в рутинна клинична практика за пациентите преди започване на лечението.

Д-р Лу казва, че екипът му неочаквано е открил, че METTL16 функционира при възстановяването на ДНК независимо от ролята си в модификацията на РНК m6A. "Преди нашето проучване, всички документи за METTL16 демонстрираха ролята му в клетъчната активност в зависимост от активността на РНК m6A метилтрансфераза. Второ, ние поразително демонстрирахме инхибиторна роля на РНК и РНК-свързващи протеини при възстановяването на ДНК." Според д-р Според д-р Лу, ролята на РНК за насърчаване на възстановяването на ДНК е изследвана в няколко проучвания. В това проучване неговият екип показа, че РНК медиира образуването на инхибиторен комплекс (METTL16-RNA-MRE11 комплекс) в регулирането на възстановяването на ДНК, което предполага, че РНК може също да бъде отрицателен регулатор на възстановяването на ДНК.

източник:

Клиника Майо

Справка:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 противодейства на MRE11-медиирана крайна резекция на ДНК и придава синтетична смъртност на инхибирането на PARP при дуктален аденокарцином на панкреаса. Естествен рак. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.