Nyopdaget genetisk markør kan føre til præcis behandling af bugspytkirtelkræft

Nyopdaget genetisk markør kan føre til præcis behandling af bugspytkirtelkræft

Forskere ved Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center har identificeret en genetisk markør, der kan føre til mere effektiv og præcis behandling af pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC). Forskerens resultater er publiceret i Nature Cancer.

Pancreas duktalt adenokarcinom er en af ​​de dødeligste kræftformer."

Dr. Zhenkun Lou, seniorforfatter af Paper

Ifølge Dr. Lou er poly-ADP-ribosepolymerasehæmmere (PARPi) nu en FDA-godkendt mulighed for standard vedligeholdelsesterapi til patienter med metastatisk PDAC, som har patogene BRCA1/2-kimlinjemutationer, men kun omkring 10 procent af patienterne med PDAC har patogene mutationer i homologe rekombination (HR). "Som et resultat går de fleste patienter glip af denne opmuntrende behandlingsstrategi," siger Dr. Lou.

I denne undersøgelse har Drs. Lou og hans kolleger fandt ud af, at proteinet METTL16 kunne være en ny biomarkør for PARPi-behandling, og at PDAC med øget ekspression af METTL16 kunne drage fordel af PARPi-behandling.

"METTL16 tilhører en familie af faktorer, der regulerer RNA-methylering, hvis funktion i DNA-reparation er uklar," siger Dr. Lou. "Vi fandt, at METTL16-ekspression korrelerer med akkumuleret DNA-skade i et PDAC-mikroarray."

Han siger, at forhøjet METTL16 kan føre til HR DNA-reparationsdefekter, som kan føre til accelereret aldring, sygdom eller øget risiko for kræft. "Vores forskning viste, at METTL16 undertrykker DNA-reparation gennem interaktion med en vigtig DNA-reparationsnuklease kaldet MRE11."

Dr. Lou og hans kolleger fandt ud af, at METTL16 uventet bandt til MRE11 ikke gennem direkte protein-til-protein-interaktion, men gennem RNA. "Fordi METTL16 er stærkt udtrykt i en undergruppe af PDAC og hæmmer HR, viste PDAC-celler med høj METTL16-ekspression øget følsomhed over for PARPi i både celle- og musemodeller, især i kombination med gemcitabin," siger Dr. Lou.

Tilsammen kan disse resultater indikere, at ud over PDAC med BRCA1/2-mutation, kan PDAC uden BRCA1/2-mutation, men med øget ekspression af METTL16, være et mål for PARPi-behandling.

"Derudover kan behandlingsstrategien for gemcitabin i kombination med PARPi være mere gavnlig," siger Dr. Lou. Han mener, at immunkemisk påvisning af METTL16-ekspression fra tumorer i sidste ende kan blive en rutinemæssig klinisk praksis for patienter, før behandlingen påbegyndes."

Dr. Lou siger, at hans team uventet fandt ud af, at METTL16 fungerer i DNA-reparation uafhængigt af dets rolle i RNA m6A-modifikation. "Før vores undersøgelse viste alle dokumenter om METTL16 sin rolle i cellulær aktivitet afhængigt af RNA m6A-methyltransferaseaktivitet. For det andet viste vi påfaldende en hæmmende rolle af RNA og RNA-bindende proteiner i DNA-reparation." Ifølge Dr. Lou er RNA's rolle i at fremme DNA-reparation blevet undersøgt i flere undersøgelser. I denne undersøgelse viste hans team, at RNA medierer dannelsen af ​​et hæmmende kompleks (METTL16-RNA-MRE11-kompleks) i DNA-reparationsregulering, hvilket tyder på, at RNA også kan være en negativ regulator af DNA-reparation.

Kilde:

Mayo Clinic

Reference:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagoniserer MRE11-medieret DNA-enderesektion og bibringer syntetisk dødelighed til PARP-hæmning i pancreas duktalt adenokarcinom. Naturlig kræft. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.