Un marcador genético recientemente descubierto podría conducir a un tratamiento preciso para el cáncer de páncreas

Un marcador genético recientemente descubierto podría conducir a un tratamiento preciso para el cáncer de páncreas

Investigadores del Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic han identificado un marcador genético que podría conducir a un tratamiento más eficaz y preciso para el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Los hallazgos del investigador se publican en Nature Cancer.

El adenocarcinoma ductal pancreático es uno de los cánceres más mortales”.

Dr. Zhenkun Lou, autor principal de Paper

Según el Dr. Lou, los inhibidores de poli-ADP-ribosa polimerasa (PARPi) son ahora una opción aprobada por la FDA para la terapia de mantenimiento estándar para pacientes con PDAC metastásico que tienen mutaciones patógenas de la línea germinal BRCA1/2, pero solo alrededor del 10 por ciento de los pacientes con PDAC tienen mutaciones patógenas en genes de recombinación homóloga (HR). "Como resultado, la mayoría de los pacientes se pierden esta alentadora estrategia de tratamiento", dice el Dr. Lou.

En este estudio, los Dres. Lou y sus colegas descubrieron que la proteína METTL16 podría ser un nuevo biomarcador para el tratamiento con PARPi y que PDAC con mayor expresión de METTL16 podría beneficiarse del tratamiento con PARPi.

"METTL16 pertenece a una familia de factores que regulan la metilación del ARN, cuya función en la reparación del ADN no está clara", dice el Dr. Lou. "Encontramos que la expresión de METTL16 se correlaciona con el daño acumulado en el ADN en un microarray PDAC".

Dice que un nivel elevado de METTL16 puede provocar defectos en la reparación del ADN HR, lo que puede provocar un envejecimiento acelerado, enfermedades o un mayor riesgo de cáncer. "Nuestra investigación demostró que METTL16 suprime la reparación del ADN mediante la interacción con una importante nucleasa de reparación del ADN llamada MRE11".

El Dr. Lou y sus colegas descubrieron que METTL16 se unía inesperadamente a MRE11 no a través de una interacción directa entre proteínas, sino a través de ARN. "Debido a que METTL16 se expresa altamente en un subconjunto de PDAC e inhibe la FC, las células PDAC con alta expresión de METTL16 mostraron una mayor sensibilidad a PARPi tanto en modelos celulares como de ratón, particularmente en combinación con gemcitabina", dice el Dr. Lou.

En conjunto, estos resultados pueden indicar que, además del PDAC con mutación BRCA1/2, el PDAC sin mutación BRCA1/2 pero con una mayor expresión de METTL16 podría ser un objetivo para el tratamiento con PARPi.

"Además, la estrategia de tratamiento con gemcitabina en combinación con PARPi puede ser más beneficiosa", afirma el Dr. Lou. Él cree que la detección inmunoquímica de la expresión de METTL16 en tumores podría eventualmente convertirse en una práctica clínica rutinaria para los pacientes antes de comenzar el tratamiento”.

El Dr. Lou dice que su equipo descubrió inesperadamente que METTL16 funciona en la reparación del ADN independientemente de su papel en la modificación del ARN m6A. "Antes de nuestro estudio, todos los documentos sobre METTL16 demostraban su papel en la actividad celular dependiendo de la actividad de la ARN m6A metiltransferasa. En segundo lugar, demostramos sorprendentemente un papel inhibidor del ARN y de las proteínas de unión a ARN en la reparación del ADN". Según el Dr. Lou, el papel del ARN en la promoción de la reparación del ADN se ha investigado en varios estudios. En este estudio, su equipo demostró que el ARN media la formación de un complejo inhibidor (complejo METTL16-RNA-MRE11) en la regulación de la reparación del ADN, lo que sugiere que el ARN también puede ser un regulador negativo de la reparación del ADN.

Fuente:

Clínica Mayo

Referencia:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagoniza la resección del extremo del ADN mediada por MRE11 y confiere letalidad sintética a la inhibición de PARP en el adenocarcinoma ductal pancreático. Cáncer natural. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.