Äsja avastatud geneetiline marker võib viia pankreasevähi täpse ravini

Äsja avastatud geneetiline marker võib viia pankreasevähi täpse ravini

Mayo Clinic Comprehensive Cancer Centeri teadlased on tuvastanud geneetilise markeri, mis võib viia pankrease duktaalse adenokartsinoomi (PDAC) tõhusama ja täpsema ravini. Teadlase leiud avaldatakse ajakirjas Nature Cancer.

Pankrease duktaalne adenokartsinoom on üks surmavamaid vähktõbe.

Dr Zhenkun Lou, raamatu vanemautor

Dr Lou sõnul on polü-ADP-riboosi polümeraasi inhibiitorid (PARPi) nüüd FDA poolt heaks kiidetud standardse säilitusravi võimalus metastaatilise PDAC-ga patsientidele, kellel on patogeensed BRCA1/2 idutee mutatsioonid, kuid ainult umbes 10 protsendil PDAC-ga patsientidest on patogeensed mutatsioonid homoloogse geenirekombinatsiooni (HR) geenide rekombinatsioonis. "Selle tulemusena jätab enamik patsiente sellest julgustavast ravistrateegiast ilma," ütleb dr Lou.

Selles uuringus on Drs. Lou ja tema kolleegid leidsid, et valk METTL16 võib olla PARPi-ravi uus biomarker ja et METTL16 suurenenud ekspressiooniga PDAC võib PARPi-ravist kasu saada.

"METTL16 kuulub RNA metüülimist reguleerivate tegurite perekonda, mille funktsioon DNA parandamisel on ebaselge," ütleb dr Lou. "Leidsime, et METTL16 ekspressioon korreleerub PDAC mikrokiibi kogunenud DNA kahjustusega."

Ta ütleb, et kõrgenenud METTL16 võib põhjustada HR DNA parandamise defekte, mis võivad kiirendada vananemist, haigusi või suurenenud vähiriski. "Meie uuringud näitasid, et METTL16 pärsib DNA parandamist interaktsiooni kaudu olulise DNA parandamise nukleaasiga, mida nimetatakse MRE11."

Dr Lou ja tema kolleegid leidsid, et METTL16 seostus ootamatult MRE11-ga mitte otsese valgu-valgu interaktsiooni, vaid RNA kaudu. "Kuna METTL16 ekspresseerub tugevalt PDAC alamrühmas ja inhibeerib HR-i, näitasid kõrge METTL16 ekspressiooniga PDAC-rakud PARPi suhtes suurenenud tundlikkust nii raku- kui ka hiiremudelites, eriti kombinatsioonis gemtsitabiiniga," ütleb dr Lou.

Kokkuvõttes võivad need tulemused viidata sellele, et lisaks BRCA1/2 mutatsiooniga PDAC-le võib PARPi-ravi sihtmärgiks olla ka PDAC ilma BRCA1/2 mutatsioonita, kuid suurenenud METTL16 ekspressiooniga.

"Lisaks võib gemtsitabiini ja PARPi kombineeritud ravistrateegia olla kasulikum," ütleb dr Lou. Ta usub, et METTL16 ekspressiooni immunokeemiline tuvastamine kasvajatest võib lõpuks muutuda patsientide rutiinseks kliiniliseks praktikaks enne ravi alustamist.

Dr Lou ütleb, et tema meeskond leidis ootamatult, et METTL16 toimib DNA parandamisel sõltumata selle rollist RNA m6A modifikatsioonis. "Enne meie uuringut näitasid kõik METTL16 käsitlevad dokumendid selle rolli raku aktiivsuses sõltuvalt RNA m6A metüültransferaasi aktiivsusest. Teiseks demonstreerisime silmatorkavalt RNA ja RNA-d siduvate valkude inhibeerivat rolli DNA parandamisel." Dr Lou sõnul on RNA rolli DNA parandamise soodustamisel uuritud mitmetes uuringutes. Selles uuringus näitas tema meeskond, et RNA vahendab DNA parandamise regulatsioonis inhibeeriva kompleksi (METTL16-RNA-MRE11 kompleksi) moodustumist, mis viitab sellele, et RNA võib olla ka DNA parandamise negatiivne regulaator.

Allikas:

Mayo kliinik

Viide:

Zeng, X. et al. (2022) METTL16 antagoniseerib MRE11-vahendatud DNA otsa resektsiooni ja annab sünteetilise letaalsuse PARP inhibeerimisele pankrease duktaalse adenokartsinoomi korral. Looduslik vähk. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.