Äskettäin löydetty geneettinen merkkiaine voi johtaa haimasyövän tarkkaan hoitoon

Äskettäin löydetty geneettinen merkkiaine voi johtaa haimasyövän tarkkaan hoitoon

Mayo Clinic Comprehensive Cancer Centerin tutkijat ovat tunnistaneet geneettisen markkerin, joka voi johtaa tehokkaampaan ja tarkempaan haiman duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) hoitoon. Tutkijan havainnot on julkaistu Nature Cancer -lehdessä.

Haiman duktaalinen adenokarsinooma on yksi tappavimmista syövistä."

Dr. Zhenkun Lou, Paperin vanhempi kirjoittaja

Tohtori Loun mukaan poly-ADP-riboosipolymeraasin estäjät (PARPi) ovat nyt FDA:n hyväksymä vaihtoehto tavanomaiseen ylläpitohoitoon potilailla, joilla on metastaattinen PDAC ja joilla on patogeenisiä BRCA1/2- ituradan mutaatioita, mutta vain noin 10 prosentilla PDAC-potilaista on patogeenisiä mutaatioita homologisissa geenirekombinaatioissa (HR). "Tämän seurauksena useimmat potilaat menettävät tämän rohkaisevan hoitostrategian", sanoo tohtori Lou.

Tässä tutkimuksessa Drs. Lou ja hänen kollegansa havaitsivat, että METTL16-proteiini voisi olla uusi biomarkkeri PARPi-hoidolle ja että PDAC, jolla on lisääntynyt METTL16:n ilmentyminen, voisi hyötyä PARPi-hoidosta.

"METTL16 kuuluu RNA-metylaatiota säätelevien tekijöiden perheeseen, jonka tehtävä DNA:n korjauksessa on epäselvä", sanoo tohtori Lou. "Löysimme, että METTL16:n ilmentyminen korreloi kertyneiden DNA-vaurioiden kanssa PDAC-mikrosirussa."

Hän sanoo, että kohonnut METTL16 voi johtaa HR-DNA-korjausvirheisiin, jotka voivat johtaa ikääntymisen kiihtymiseen, sairauksiin tai lisääntyneeseen syöpäriskiin. "Tutkimuksemme osoitti, että METTL16 estää DNA:n korjausta vuorovaikuttamalla tärkeän DNA-korjausnukleaasin kanssa, nimeltään MRE11."

Tohtori Lou ja hänen kollegansa havaitsivat, että METTL16 ei odottamatta sitoutunut MRE11:een suoran proteiinien välisen vuorovaikutuksen kautta, vaan RNA:n kautta. "Koska METTL16 ilmentyy voimakkaasti PDAC:n osajoukossa ja estää HR:ää, PDAC-solut, joilla oli korkea METTL16-ilmentyminen, osoittivat lisääntynyttä herkkyyttä PARPi:lle sekä solu- että hiirimalleissa, erityisesti yhdessä gemsitabiinin kanssa", sanoo tohtori Lou.

Yhdessä nämä tulokset voivat viitata siihen, että BRCA1/2-mutaation sisältävän PDAC:n lisäksi PDAC, jossa ei ole BRCA1/2-mutaatiota, mutta jossa on lisääntynyt METTL16:n ilmentyminen, voisi olla PARPi-hoidon kohde.

"Lisäksi gemsitabiinin hoitostrategia yhdessä PARPin kanssa voi olla hyödyllisempi", sanoo tohtori Lou. Hän uskoo, että METTL16:n ilmentymisen immunokemiallinen havaitseminen kasvaimista voisi lopulta tulla rutiininomaiseksi kliiniseksi käytännöksi potilaille ennen hoidon aloittamista.

Tohtori Lou sanoo, että hänen tiiminsä havaitsi odottamatta, että METTL16 toimii DNA:n korjauksessa riippumatta sen roolista RNA-m6A-modifikaatiossa. "Ennen tutkimustamme kaikki METTL16:ta koskevat asiakirjat osoittivat sen roolin solujen aktiivisuudessa riippuen RNA-m6A-metyylitransferaasiaktiivisuudesta. Toiseksi, osoitimme hämmästyttävällä tavalla RNA:n ja RNA:ta sitovien proteiinien estävän roolin DNA:n korjauksessa." Tohtori Loun mukaan RNA:n roolia DNA:n korjauksen edistämisessä on tutkittu useissa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa hänen tiiminsä osoitti, että RNA välittää estävän kompleksin (METTL16-RNA-MRE11-kompleksi) muodostumista DNA:n korjaussäätelyssä, mikä viittaa siihen, että RNA voi olla myös negatiivinen DNA:n korjauksen säätelijä.

Lähde:

Mayon klinikka

Viite:

Zeng, X. et ai. (2022) METTL16 antagonisoi MRE11-välitteistä DNA-pään resektiota ja antaa synteettisen kuolleisuuden PARP-estoon haiman tiehyen adenokarsinoomassa. Luonnollinen syöpä. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.