Un marqueur génétique nouvellement découvert pourrait conduire à un traitement précis du cancer du pancréas

Un marqueur génétique nouvellement découvert pourrait conduire à un traitement précis du cancer du pancréas

Les chercheurs du Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center ont identifié un marqueur génétique qui pourrait conduire à un traitement plus efficace et plus précis de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Les découvertes du chercheur sont publiées dans Nature Cancer.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique est l’un des cancers les plus mortels.

Dr Zhenkun Lou, auteur principal de Paper

Selon le Dr Lou, les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose polymérase (PARPi) sont désormais une option approuvée par la FDA pour le traitement d'entretien standard pour les patients atteints de PDAC métastatique qui présentent des mutations germinales BRCA1/2 pathogènes, mais seulement environ 10 % des patients atteints de PDAC présentent des mutations pathogènes dans les gènes de recombinaison homologue (HR). « En conséquence, la plupart des patients ne bénéficient pas de cette stratégie thérapeutique encourageante », explique le Dr Lou.

Dans cette étude, les Drs. Lou et ses collègues ont découvert que la protéine METTL16 pourrait être un nouveau biomarqueur pour le traitement PARPi et que la PDAC avec une expression accrue de METTL16 pourrait bénéficier du traitement PARPi.

« METTL16 appartient à une famille de facteurs qui régulent la méthylation de l'ARN, dont la fonction dans la réparation de l'ADN n'est pas claire », explique le Dr Lou. "Nous avons constaté que l'expression de METTL16 est en corrélation avec les dommages accumulés à l'ADN dans une puce à ADN PDAC."

Il affirme qu’un METTL16 élevé peut entraîner des défauts de réparation de l’ADN HR, ce qui peut entraîner un vieillissement accéléré, des maladies ou un risque accru de cancer. "Notre recherche a montré que METTL16 supprime la réparation de l'ADN grâce à une interaction avec une importante nucléase de réparation de l'ADN appelée MRE11."

Le Dr Lou et ses collègues ont découvert que METTL16 s'est lié de manière inattendue à MRE11 non pas par une interaction directe protéine-protéine, mais par l'intermédiaire de l'ARN. « Parce que METTL16 est fortement exprimé dans un sous-ensemble de PDAC et inhibe la HR, les cellules PDAC avec une expression élevée de METTL16 ont montré une sensibilité accrue à PARPi dans les modèles cellulaires et murins, en particulier en association avec la gemcitabine », explique le Dr Lou.

Pris ensemble, ces résultats peuvent indiquer qu'en plus du PDAC avec mutation BRCA1/2, le PDAC sans mutation BRCA1/2 mais avec une expression accrue de METTL16 pourrait être une cible pour le traitement PARPi.

« De plus, la stratégie thérapeutique associant la gemcitabine et le PARPi pourrait être plus bénéfique », explique le Dr Lou. Il pense que la détection immunochimique de l’expression de METTL16 à partir des tumeurs pourrait éventuellement devenir une pratique clinique de routine pour les patients avant de commencer le traitement.

Le Dr Lou affirme que son équipe a découvert de manière inattendue que METTL16 fonctionne dans la réparation de l'ADN indépendamment de son rôle dans la modification de l'ARN m6A. "Avant notre étude, tous les documents sur METTL16 démontraient son rôle dans l'activité cellulaire en fonction de l'activité de l'ARN m6A méthyltransférase. Deuxièmement, nous avons démontré de manière frappante le rôle inhibiteur de l'ARN et des protéines de liaison à l'ARN dans la réparation de l'ADN." Selon le Dr Selon le Dr Lou, le rôle de l'ARN dans la promotion de la réparation de l'ADN a été étudié dans plusieurs études. Dans cette étude, son équipe a montré que l’ARN intervient dans la formation d’un complexe inhibiteur (complexe METTL16-ARN-MRE11) dans la régulation de la réparation de l’ADN, ce qui suggère que l’ARN pourrait également être un régulateur négatif de la réparation de l’ADN.

Source:

Clinique Mayo

Référence:

Zeng, X., et coll. (2022) METTL16 s'oppose à la résection terminale de l'ADN médiée par MRE11 et confère une létalité synthétique à l'inhibition de la PARP dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Cancer naturel. est ce que je.org/10.1038/s43018-022-00429-3.