Novootkriveni genetski marker mogao bi dovesti do preciznog liječenja raka gušterače

Novootkriveni genetski marker mogao bi dovesti do preciznog liječenja raka gušterače

Istraživači s Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center identificirali su genetski marker koji bi mogao dovesti do učinkovitijeg i preciznijeg liječenja duktalnog adenokarcinoma gušterače (PDAC). Nalazi istraživača objavljeni su u časopisu Nature Cancer.

Duktalni adenokarcinom gušterače jedan je od najsmrtonosnijih karcinoma.”

Dr. Zhenkun Lou, viši autor časopisa Paper

Prema Dr. Lou, inhibitori poli-ADP-riboze polimeraze (PARPi) sada su opcija koju je odobrila FDA za standardnu ​​terapiju održavanja za pacijente s metastatskim PDAC-om koji imaju patogene mutacije BRCA1/2 germinativne linije, ali samo oko 10 posto pacijenata s PDAC-om ima patogene mutacije u genima homologne rekombinacije (HR). "Kao rezultat toga, većina pacijenata propušta ovu ohrabrujuću strategiju liječenja", kaže dr. Lou.

U ovoj studiji, Dr. Lou i njegovi kolege otkrili su da bi protein METTL16 mogao biti novi biomarker za liječenje PARPi i da bi PDAC s povećanom ekspresijom METTL16 mogao imati koristi od liječenja PARPi.

"METTL16 pripada obitelji faktora koji reguliraju metilaciju RNK, čija je funkcija u popravku DNK nejasna", kaže dr. Lou. "Otkrili smo da ekspresija METTL16 korelira s akumuliranim oštećenjem DNK u PDAC mikronizu."

Kaže da povišeni METTL16 može dovesti do defekata popravka HR DNK, što može dovesti do ubrzanog starenja, bolesti ili povećanog rizika od raka. "Naše istraživanje pokazalo je da METTL16 potiskuje popravak DNK kroz interakciju s važnom nukleazom za popravak DNK koja se zove MRE11."

Dr. Lou i njegovi kolege otkrili su da se METTL16 neočekivano vezao za MRE11 ne putem izravne interakcije protein-protein, već putem RNA. "Budući da je METTL16 visoko izražen u podskupini PDAC i inhibira HR, PDAC stanice s visokom ekspresijom METTL16 pokazale su povećanu osjetljivost na PARPi u staničnim i mišjim modelima, posebno u kombinaciji s gemcitabinom", kaže dr. Lou.

Uzeti zajedno, ovi rezultati mogu ukazivati ​​na to da bi uz PDAC s BRCA1/2 mutacijom, PDAC bez BRCA1/2 mutacije, ali s povećanom ekspresijom METTL16, mogao biti cilj za liječenje PARPi.

"Osim toga, strategija liječenja gemcitabinom u kombinaciji s PARPi može biti korisnija", kaže dr. Lou. On vjeruje da bi imunokemijska detekcija ekspresije METTL16 iz tumora s vremenom mogla postati rutinska klinička praksa za pacijente prije početka liječenja.”

Dr. Lou kaže da je njegov tim neočekivano otkrio da METTL16 funkcionira u popravku DNA neovisno o njegovoj ulozi u modifikaciji RNA m6A. "Prije naše studije, svi dokumenti o METTL16 demonstrirali su njegovu ulogu u staničnoj aktivnosti ovisno o aktivnosti RNA m6A metiltransferaze. Drugo, zapanjujuće smo demonstrirali inhibitornu ulogu RNA i proteina koji vežu RNA u popravku DNA." Prema dr. Prema dr. Louu, uloga RNK u poticanju popravka DNK istražena je u nekoliko studija. U ovoj je studiji njegov tim pokazao da RNA posreduje u stvaranju inhibitornog kompleksa (METTL16-RNA-MRE11 kompleks) u regulaciji popravka DNA, što sugerira da bi RNA također mogla biti negativni regulator popravka DNA.

Izvor:

Klinika Mayo

Referenca:

Zeng, X. i sur. (2022) METTL16 antagonizira krajnju resekciju DNA posredovanu MRE11 i daje sintetičku smrtnost inhibiciji PARP-a u duktalnom adenokarcinomu gušterače. Prirodni rak. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.