Az újonnan felfedezett genetikai marker a hasnyálmirigyrák pontos kezeléséhez vezethet

Az újonnan felfedezett genetikai marker a hasnyálmirigyrák pontos kezeléséhez vezethet

A Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center kutatói olyan genetikai markert azonosítottak, amely hatékonyabb és precízebb kezelést eredményezhet a pancreas ductal adenocarcinoma (PDAC) kezelésére. A kutató eredményei a Nature Cancer folyóiratban jelentek meg.

A hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinóma az egyik leghalálosabb rákbetegség.”

Dr. Zhenkun Lou, a Paper vezető szerzője

Dr. Dr. Lou szerint a poli-ADP-ribóz polimeráz inhibitorok (PARPi) ma az FDA által jóváhagyott standard fenntartó kezelési lehetőséget jelentenek a metasztatikus PDAC-ban szenvedő betegek számára, akiknek patogén BRCA1/2 csíravonal-mutációi vannak, de a PDAC-ban szenvedő betegek csak körülbelül 10 százalékánál mutatkoznak patogén mutációk a homológ génrekombinációban (HR). „Ennek eredményeként a legtöbb beteg kimarad ebből a biztató kezelési stratégiából” – mondja Dr. Lou.

Ebben a tanulmányban Drs. Lou és munkatársai azt találták, hogy a METTL16 fehérje új biomarker lehet a PARPi kezelésben, és hogy a METTL16 fokozott expressziójával rendelkező PDAC számára előnyös lehet a PARPi kezelés.

„A METTL16 az RNS-metilációt szabályozó faktorok családjába tartozik, amelyeknek a DNS-javításban betöltött funkciója nem tisztázott” – mondja Dr. Lou. "Azt találtuk, hogy a METTL16 expressziója korrelál a felhalmozott DNS-károsodással egy PDAC microarray-ben."

Azt mondja, hogy az emelkedett METTL16 HR DNS-javítási hibákhoz vezethet, ami felgyorsult öregedéshez, betegségekhez vagy a rák kockázatának növekedéséhez vezethet. "Kutatásunk kimutatta, hogy a METTL16 gátolja a DNS-javítást az MRE11 nevű fontos DNS-javító nukleázzal való kölcsönhatás révén."

Dr. Lou és munkatársai azt találták, hogy a METTL16 váratlanul nem közvetlen fehérje-fehérje kölcsönhatáson, hanem RNS-en keresztül kötődik az MRE11-hez. „Mivel a METTL16 erősen expresszálódik a PDAC egy részében, és gátolja a HR-t, a magas METTL16 expresszióval rendelkező PDAC sejtek fokozott érzékenységet mutattak a PARPi iránt mind sejt-, mind egérmodellben, különösen gemcitabinnal kombinálva” – mondja Dr. Lou.

Összességében ezek az eredmények arra utalhatnak, hogy a BRCA1/2 mutációval rendelkező PDAC mellett a BRCA1/2 mutációt nem tartalmazó, de a METTL16 fokozott expressziójával rendelkező PDAC lehet a PARPi-kezelés célpontja.

"Emellett a gemcitabin és a PARPi kombinációs kezelési stratégiája előnyösebb lehet" - mondja Dr. Lou. Úgy véli, hogy a METTL16 expressziójának immunkémiai kimutatása daganatokból végül rutin klinikai gyakorlattá válhat a betegek számára a kezelés megkezdése előtt.

Dr. Lou szerint csapata váratlanul azt találta, hogy a METTL16 a DNS-javításban működik függetlenül az RNS m6A módosításában betöltött szerepétől. "Tanulmányunk előtt a METTL16-tal kapcsolatos összes dokumentum kimutatta a sejtaktivitásban betöltött szerepét az RNS m6A metiltranszferáz aktivitásától függően. Másodszor, feltűnően kimutattuk az RNS és az RNS-kötő fehérjék gátló szerepét a DNS-javításban." Dr. Dr. Lou szerint az RNS szerepét a DNS-javítás elősegítésében több tanulmány is vizsgálta. Ebben a tanulmányban csapata kimutatta, hogy az RNS egy gátló komplex (METTL16-RNS-MRE11 komplex) képződését közvetíti a DNS-javítás szabályozásában, ami arra utal, hogy az RNS a DNS-javítás negatív szabályozója is lehet.

Forrás:

Mayo Klinika

Referencia:

Zeng, X. és mtsai. (2022) A METTL16 antagonizálja az MRE11 által közvetített DNS-végreszekciót, és szintetikus letalitást biztosít a PARP-gátlásnak hasnyálmirigy-duktális adenokarcinómában. Természetes rák. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.