Un marcatore genetico recentemente scoperto potrebbe portare a un trattamento preciso per il cancro al pancreas

Un marcatore genetico recentemente scoperto potrebbe portare a un trattamento preciso per il cancro al pancreas

I ricercatori del Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center hanno identificato un marcatore genetico che potrebbe portare a un trattamento più efficace e preciso per l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). I risultati del ricercatore sono pubblicati su Nature Cancer.

L’adenocarcinoma duttale pancreatico è uno dei tumori più mortali”.

Dr. Zhenkun Lou, autore senior di Paper

Secondo il dottor Lou, gli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARPi) sono ora un'opzione approvata dalla FDA per la terapia di mantenimento standard per i pazienti con PDAC metastatico che presentano mutazioni patogene della linea germinale BRCA1/2, ma solo il 10% circa dei pazienti con PDAC presenta mutazioni patogene nei geni della ricombinazione omologa (HR). "Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti perde questa incoraggiante strategia di trattamento", afferma il dottor Lou.

In questo studio, il Dott. Lou e i suoi colleghi hanno scoperto che la proteina METTL16 potrebbe essere un nuovo biomarcatore per il trattamento con PARPi e che il PDAC con maggiore espressione di METTL16 potrebbe trarre beneficio dal trattamento con PARPi.

"METTL16 appartiene a una famiglia di fattori che regolano la metilazione dell'RNA, la cui funzione nella riparazione del DNA non è chiara", afferma il dott. Lou. “Abbiamo scoperto che l’espressione di METTL16 è correlata al danno accumulato al DNA in un microarray PDAC”.

Dice che un livello elevato di METTL16 può portare a difetti di riparazione del DNA HR, che possono portare ad un invecchiamento accelerato, a malattie o ad un aumento del rischio di cancro. “La nostra ricerca ha dimostrato che METTL16 sopprime la riparazione del DNA attraverso l’interazione con un’importante nucleasi di riparazione del DNA chiamata MRE11”.

Il dottor Lou e i suoi colleghi hanno scoperto che METTL16 si lega inaspettatamente a MRE11 non attraverso l'interazione diretta da proteina a proteina, ma attraverso l'RNA. “Poiché METTL16 è altamente espresso in un sottogruppo di PDAC e inibisce l’HR, le cellule PDAC con elevata espressione di METTL16 hanno mostrato una maggiore sensibilità a PARPi sia in modelli cellulari che murini, in particolare in combinazione con gemcitabina”, afferma il dott. Lou.

Presi insieme, questi risultati possono indicare che oltre al PDAC con mutazione BRCA1/2, il PDAC senza mutazione BRCA1/2 ma con maggiore espressione di METTL16 potrebbe essere un bersaglio per il trattamento con PARPi.

"Inoltre, la strategia terapeutica con gemcitabina in combinazione con PARPi potrebbe essere più vantaggiosa", afferma il dott. Lou. Egli ritiene che il rilevamento immunochimico dell’espressione di METTL16 nei tumori potrebbe eventualmente diventare una pratica clinica di routine per i pazienti prima di iniziare il trattamento”.

Il dottor Lou afferma che il suo team ha scoperto inaspettatamente che METTL16 funziona nella riparazione del DNA indipendentemente dal suo ruolo nella modificazione dell'RNA m6A. "Prima del nostro studio, tutti i documenti su METTL16 avevano dimostrato il suo ruolo nell'attività cellulare in base all'attività della metiltransferasi dell'RNA m6A. In secondo luogo, abbiamo dimostrato in modo sorprendente un ruolo inibitorio dell'RNA e delle proteine ​​leganti l'RNA nella riparazione del DNA." Secondo il Dr. Secondo il Dr. Lou, il ruolo dell'RNA nel promuovere la riparazione del DNA è stato studiato in diversi studi. In questo studio, il suo team ha dimostrato che l’RNA media la formazione di un complesso inibitorio (complesso METTL16-RNA-MRE11) nella regolazione della riparazione del DNA, suggerendo che l’RNA potrebbe anche essere un regolatore negativo della riparazione del DNA.

Fonte:

Clinica Mayo

Riferimento:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagonizza la resezione finale del DNA mediata da MRE11 e conferisce letalità sintetica all'inibizione di PARP nell'adenocarcinoma duttale pancreatico. Cancro naturale. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.