Jaunatklātais ģenētiskais marķieris var novest pie precīzas aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanas

Jaunatklātais ģenētiskais marķieris var novest pie precīzas aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanas

Mayo Clinic Visaptverošā vēža centra pētnieki ir identificējuši ģenētisku marķieri, kas varētu nodrošināt efektīvāku un precīzāku aizkuņģa dziedzera ductal adenokarcinomas (PDAC) ārstēšanu. Pētnieka atklājumi publicēti Nature Cancer.

Aizkuņģa dziedzera kanāla adenokarcinoma ir viens no nāvējošākajiem vēža veidiem.

Dr. Ženkuns Lū, grāmatas vecākais autors

Saskaņā ar Dr. Saskaņā ar Dr Lou teikto, poli-ADP-ribozes polimerāzes inhibitori (PARPi) tagad ir FDA apstiprināta standarta uzturēšanas terapijas iespēja pacientiem ar metastātisku PDAC, kuriem ir patogēnas BRCA1/2 dzimumšūnu mutācijas, taču tikai aptuveni 10 procentiem pacientu ar PDAC ir patogēnas mutācijas homologās gēnu rekombinācijās (HR). "Tā rezultātā lielākā daļa pacientu neizmanto šo iedrošinošo ārstēšanas stratēģiju," saka Dr Lou.

Šajā pētījumā Dr. Lū un viņa kolēģi atklāja, ka proteīns METTL16 varētu būt jauns biomarķieris PARPi ārstēšanai un ka PDAC ar paaugstinātu METTL16 ekspresiju varētu gūt labumu no PARPi ārstēšanas.

"METTL16 pieder faktoru saimei, kas regulē RNS metilēšanu, kuras funkcija DNS atjaunošanā nav skaidra," saka Dr Lou. "Mēs noskaidrojām, ka METTL16 ekspresija korelē ar uzkrātajiem DNS bojājumiem PDAC mikromasīvā."

Viņš saka, ka paaugstināts METTL16 var izraisīt HR DNS remonta defektus, kas var izraisīt paātrinātu novecošanos, slimības vai paaugstinātu vēža risku. "Mūsu pētījumi parādīja, ka METTL16 nomāc DNS remontu, mijiedarbojoties ar svarīgu DNS remonta nukleāzi, ko sauc par MRE11."

Dr Lou un viņa kolēģi atklāja, ka METTL16 negaidīti saistās ar MRE11 nevis ar tiešu proteīnu-olbaltumvielu mijiedarbību, bet ar RNS palīdzību. "Tā kā METTL16 ir ļoti izteikts PDAC apakškopā un inhibē HR, PDAC šūnas ar augstu METTL16 ekspresiju uzrādīja paaugstinātu jutību pret PARPi gan šūnu, gan peles modeļos, īpaši kombinācijā ar gemcitabīnu," saka Dr Lou.

Kopumā šie rezultāti var norādīt, ka papildus PDAC ar BRCA1/2 mutāciju, PARPi ārstēšanas mērķis varētu būt PDAC bez BRCA1/2 mutācijas, bet ar paaugstinātu METTL16 ekspresiju.

"Turklāt gemcitabīna ārstēšanas stratēģija kombinācijā ar PARPi var būt izdevīgāka," saka Dr Lou. Viņš uzskata, ka METTL16 ekspresijas imūnķīmiskā noteikšana no audzējiem galu galā varētu kļūt par ikdienas klīnisko praksi pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas.

Dr Lou saka, ka viņa komanda negaidīti atklāja, ka METTL16 darbojas DNS remontā neatkarīgi no tā lomas RNS m6A modifikācijā. "Pirms mūsu pētījuma visi dokumenti par METTL16 parādīja tā lomu šūnu aktivitātē atkarībā no RNS m6A metiltransferāzes aktivitātes. Otrkārt, mēs pārsteidzoši parādījām RNS un RNS saistošo proteīnu inhibējošo lomu DNS atjaunošanā." Saskaņā ar Dr Lou teikto, RNS loma DNS remonta veicināšanā ir pētīta vairākos pētījumos. Šajā pētījumā viņa komanda parādīja, ka RNS veicina inhibējoša kompleksa (METTL16-RNA-MRE11 kompleksa) veidošanos DNS remonta regulēšanā, kas liecina, ka RNS var būt arī negatīvs DNS remonta regulators.

Avots:

Mayo klīnika

Atsauce:

Zeng, X. u.c. (2022) METTL16 antagonizē MRE11 mediētu DNS gala rezekciju un nodrošina sintētisku letalitāti PARP inhibīcijai aizkuņģa dziedzera kanāla adenokarcinomas gadījumā. Dabisks vēzis. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.