Suche
Mein Konto
Nieuw ontdekte genetische marker zou kunnen leiden tot een nauwkeurige behandeling van alvleesklierkanker
Onderzoekers van het Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center hebben een genetische marker geïdentificeerd die zou kunnen leiden tot een effectievere en preciezere behandeling van ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC). De bevindingen van de onderzoeker zijn gepubliceerd in Nature Cancer. Ductaal adenocarcinoom van de pancreas is een van de dodelijkste vormen van kanker.” Volgens Dr. Volgens Lou zijn poly-ADP-ribose-polymeraseremmers (PARPi) nu een door de FDA goedgekeurde optie voor standaard onderhoudstherapie voor patiënten met gemetastaseerde PDAC die pathogene BRCA1/2-kiemlijnmutaties hebben, maar slechts ongeveer 10 procent van de patiënten met PDAC heeft pathogene mutaties in de homologe recombinatie (HR) genen. “Het gevolg is dat de meeste patiënten mis deze...
Nieuw ontdekte genetische marker zou kunnen leiden tot een nauwkeurige behandeling van alvleesklierkanker
Onderzoekers van het Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center hebben een genetische marker geïdentificeerd die zou kunnen leiden tot een effectievere en preciezere behandeling van ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC). De bevindingen van de onderzoeker zijn gepubliceerd in Nature Cancer.
Ductaal adenocarcinoom van de pancreas is een van de dodelijkste vormen van kanker.”
Dr. Zhenkun Lou, senior auteur van Paper
Volgens Dr. Lou zijn poly-ADP-ribose-polymeraseremmers (PARPi) nu een door de FDA goedgekeurde optie voor standaard onderhoudstherapie voor patiënten met gemetastaseerde PDAC die pathogene BRCA1/2-kiemlijnmutaties hebben, maar slechts ongeveer 10 procent van de patiënten met PDAC heeft pathogene mutaties in homologe recombinatie (HR)-genen. “Als gevolg hiervan lopen de meeste patiënten deze bemoedigende behandelstrategie mis”, zegt Dr. Lou.
In deze studie hebben Drs. Lou en zijn collega's ontdekten dat het eiwit METTL16 een nieuwe biomarker zou kunnen zijn voor PARPi-behandeling en dat PDAC met verhoogde expressie van METTL16 baat zou kunnen hebben bij PARPi-behandeling.
“METTL16 behoort tot een familie van factoren die de RNA-methylatie reguleren, waarvan de functie bij DNA-reparatie onduidelijk is”, zegt Dr. Lou. “We ontdekten dat de expressie van METTL16 correleert met geaccumuleerde DNA-schade in een PDAC-microarray.”
Hij zegt dat verhoogde METTL16 kan leiden tot defecten in het HR-DNA-herstel, wat kan leiden tot versnelde veroudering, ziekte of een verhoogd risico op kanker. “Ons onderzoek toonde aan dat METTL16 DNA-reparatie onderdrukt door interactie met een belangrijk DNA-reparatienuclease genaamd MRE11.”
Dr. Lou en zijn collega's ontdekten dat METTL16 onverwachts aan MRE11 bond, niet via directe eiwit-tot-eiwit-interactie, maar via RNA. “Omdat METTL16 in hoge mate tot expressie komt in een subset van PDAC en HR remt, vertoonden PDAC-cellen met hoge METTL16-expressie een verhoogde gevoeligheid voor PARPi in zowel cel- als muismodellen, vooral in combinatie met gemcitabine”, zegt Dr. Lou.
Alles bij elkaar kunnen deze resultaten erop wijzen dat naast PDAC met BRCA1/2-mutatie, PDAC zonder BRCA1/2-mutatie maar met verhoogde expressie van METTL16 een doelwit zou kunnen zijn voor PARPi-behandeling.
“Bovendien kan de behandelstrategie van gemcitabine in combinatie met PARPi gunstiger zijn”, zegt Dr. Lou. Hij gelooft dat immunochemische detectie van METTL16-expressie uit tumoren uiteindelijk een routinematige klinische praktijk voor patiënten zou kunnen worden voordat met de behandeling wordt begonnen.”
Dr. Lou zegt dat zijn team onverwacht heeft ontdekt dat METTL16 functioneert bij DNA-reparatie, onafhankelijk van zijn rol bij RNA-m6A-modificatie. "Vóór onze studie hebben alle documenten over METTL16 de rol ervan in cellulaire activiteit aangetoond, afhankelijk van de RNA-m6A-methyltransferase-activiteit. Ten tweede hebben we op opvallende wijze een remmende rol van RNA en RNA-bindende eiwitten bij DNA-reparatie aangetoond." Volgens Dr. Volgens Dr. Lou is de rol van RNA bij het bevorderen van DNA-herstel in verschillende onderzoeken onderzocht. In deze studie toonde zijn team aan dat RNA de vorming van een remmend complex (METTL16-RNA-MRE11-complex) bij de regulatie van DNA-reparatie medieert, wat suggereert dat RNA ook een negatieve regulator van DNA-reparatie kan zijn.
Bron:
Referentie:
Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagoneert MRE11-gemedieerde DNA-eindresectie en verleent synthetische letaliteit aan PARP-remming bij ductaal adenocarcinoom van de pancreas. Natuurlijke kanker. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.