Nyoppdaget genetisk markør kan føre til presis behandling for kreft i bukspyttkjertelen

Nyoppdaget genetisk markør kan føre til presis behandling for kreft i bukspyttkjertelen

Forskere ved Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center har identifisert en genetisk markør som kan føre til mer effektiv og presis behandling for pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC). Forskerens funn er publisert i Nature Cancer.

Pankreas duktalt adenokarsinom er en av de dødeligste kreftformene."

Dr. Zhenkun Lou, seniorforfatter av Paper

Ifølge Dr. Ifølge Dr. Lou er poly-ADP-ribosepolymerasehemmere (PARPi) nå et FDA-godkjent alternativ for standard vedlikeholdsterapi for pasienter med metastatisk PDAC som har patogene BRCA1/2-kimlinjemutasjoner, men bare rundt 10 prosent av pasientene med PDAC har patogene mutasjoner i homologe rekombinasjoner (HR). "Som et resultat går de fleste pasienter glipp av denne oppmuntrende behandlingsstrategien," sier Dr. Lou.

I denne studien har Drs. Lou og kollegene hans fant at proteinet METTL16 kunne være en ny biomarkør for PARPi-behandling og at PDAC med økt uttrykk for METTL16 kunne ha nytte av PARPi-behandling.

"METTL16 tilhører en familie av faktorer som regulerer RNA-metylering, hvis funksjon i DNA-reparasjon er uklar," sier Dr. Lou. "Vi fant at METTL16-uttrykk korrelerer med akkumulert DNA-skade i en PDAC-mikroarray."

Han sier forhøyet METTL16 kan føre til HR DNA-reparasjonsdefekter, som kan føre til akselerert aldring, sykdom eller økt risiko for kreft. "Vår forskning viste at METTL16 undertrykker DNA-reparasjon gjennom interaksjon med en viktig DNA-reparasjonsnuklease kalt MRE11."

Dr. Lou og hans kolleger fant at METTL16 uventet bandt seg til MRE11 ikke gjennom direkte protein-til-protein-interaksjon, men gjennom RNA. "Fordi METTL16 er sterkt uttrykt i en undergruppe av PDAC og hemmer HR, viste PDAC-celler med høy METTL16-ekspresjon økt følsomhet for PARPi i både celle- og musemodeller, spesielt i kombinasjon med gemcitabin," sier Dr. Lou.

Til sammen kan disse resultatene indikere at i tillegg til PDAC med BRCA1/2-mutasjon, kan PDAC uten BRCA1/2-mutasjon, men med økt uttrykk for METTL16, være et mål for PARPi-behandling.

"I tillegg kan behandlingsstrategien for gemcitabin i kombinasjon med PARPi være mer fordelaktig," sier Dr. Lou. Han tror at immunkjemisk påvisning av METTL16-ekspresjon fra svulster til slutt kan bli en rutinemessig klinisk praksis for pasienter før behandlingsstart."

Dr. Lou sier at teamet hans uventet fant ut at METTL16 fungerer i DNA-reparasjon uavhengig av dets rolle i RNA m6A-modifikasjon. "Før studien vår viste alle dokumenter på METTL16 sin rolle i cellulær aktivitet avhengig av RNA m6A-metyltransferaseaktivitet. For det andre viste vi påfallende en hemmende rolle av RNA og RNA-bindende proteiner i DNA-reparasjon." Ifølge Dr. Ifølge Dr. Lou har RNAs rolle i å fremme DNA-reparasjon blitt undersøkt i flere studier. I denne studien viste teamet hans at RNA medierer dannelsen av et hemmende kompleks (METTL16-RNA-MRE11-kompleks) i DNA-reparasjonsregulering, noe som tyder på at RNA også kan være en negativ regulator av DNA-reparasjon.

Kilde:

Mayo Clinic

Referanse:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagoniserer MRE11-mediert DNA-endereseksjon og gir syntetisk dødelighet til PARP-hemming i bukspyttkjertelduktal adenokarsinom. Naturlig kreft. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.