Nowo odkryty marker genetyczny może pomóc w precyzyjnym leczeniu raka trzustki

Nowo odkryty marker genetyczny może pomóc w precyzyjnym leczeniu raka trzustki

Naukowcy z Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center zidentyfikowali marker genetyczny, który może prowadzić do bardziej skutecznego i precyzyjnego leczenia gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). Wyniki badacza zostały opublikowane w czasopiśmie Nature Cancer.

Gruczolakorak przewodowy trzustki to jeden z najbardziej śmiertelnych nowotworów.”

Dr Zhenkun Lou, starszy autor książki Paper

Według dr Lou, inhibitory polimerazy poli-ADP-rybozy (PARPi) są obecnie zatwierdzoną przez FDA opcją standardowej terapii podtrzymującej u pacjentów z PDAC z przerzutami, u których występują patogenne mutacje w linii zarodkowej BRCA1/2, ale tylko u około 10 procent pacjentów z PDAC ma patogenne mutacje w genach rekombinacji homologicznej (HR). „W rezultacie większość pacjentów nie korzysta z tej zachęcającej strategii leczenia” – mówi dr Lou.

W tym badaniu dr. Lou i jego współpracownicy odkryli, że białko METTL16 może być nowym biomarkerem w leczeniu PARPi i że PDAC ze zwiększoną ekspresją METTL16 może odnieść korzyści z leczenia PARPi.

„METTL16 należy do rodziny czynników regulujących metylację RNA, których funkcja w naprawie DNA jest niejasna” – mówi dr Lou. „Odkryliśmy, że ekspresja METTL16 koreluje z nagromadzonymi uszkodzeniami DNA w mikromacierzy PDAC.”

Mówi, że podwyższony poziom METTL16 może prowadzić do defektów naprawy DNA HR, co może prowadzić do przyspieszonego starzenia się, chorób lub zwiększonego ryzyka raka. „Nasze badania wykazały, że METTL16 hamuje naprawę DNA poprzez interakcję z ważną nukleazą naprawczą DNA zwaną MRE11”.

Dr Lou i jego współpracownicy odkryli, że METTL16 nieoczekiwanie wiąże się z MRE11 nie poprzez bezpośrednią interakcję białko-białko, ale poprzez RNA. „Ponieważ METTL16 ulega silnej ekspresji w podzbiorze PDAC i hamuje HR, komórki PDAC o wysokiej ekspresji METTL16 wykazały zwiększoną wrażliwość na PARPi zarówno w modelu komórkowym, jak i mysim, szczególnie w połączeniu z gemcytabiną” – mówi dr Lou.

Podsumowując, wyniki te mogą wskazywać, że oprócz PDAC z mutacją BRCA1/2, celem leczenia PARPi może być PDAC bez mutacji BRCA1/2, ale ze zwiększoną ekspresją METTL16.

„Ponadto strategia leczenia gemcytabiną w połączeniu z PARPi może być bardziej korzystna” – mówi dr Lou. Uważa on, że immunochemiczne wykrywanie ekspresji METTL16 w nowotworach może ostatecznie stać się rutynową praktyką kliniczną dla pacjentów przed rozpoczęciem leczenia”.

Dr Lou twierdzi, że jego zespół nieoczekiwanie odkrył, że METTL16 uczestniczy w naprawie DNA niezależnie od jego roli w modyfikacji RNA m6A. „Przed naszymi badaniami wszystkie dokumenty dotyczące METTL16 wykazały jego rolę w aktywności komórkowej w zależności od aktywności metylotransferazy m6A RNA. Po drugie, w uderzający sposób wykazaliśmy hamującą rolę RNA i białek wiążących RNA w naprawie DNA”. Według dr. Według dr Lou rolę RNA w naprawie DNA badano w kilku badaniach. W tym badaniu jego zespół wykazał, że RNA pośredniczy w tworzeniu kompleksu hamującego (kompleks METTL16-RNA-MRE11) w regulacji naprawy DNA, co sugeruje, że RNA może być również negatywnym regulatorem naprawy DNA.

Źródło:

Klinika Mayo

Odniesienie:

Zeng, X. i in. (2022) METTL16 antagonizuje końcową resekcję DNA za pośrednictwem MRE11 i nadaje syntetyczną śmiertelność hamowaniu PARP w gruczolakoraku przewodowym trzustki. Naturalny rak. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.