Marcador genético recentemente descoberto pode levar a tratamento preciso para câncer de pâncreas

Marcador genético recentemente descoberto pode levar a tratamento preciso para câncer de pâncreas

Pesquisadores do Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center identificaram um marcador genético que poderia levar a um tratamento mais eficaz e preciso para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). As descobertas do pesquisador são publicadas na Nature Cancer.

O adenocarcinoma ductal pancreático é um dos cânceres mais mortais.”

Dr. Zhenkun Lou, autor sênior do artigo

Lou, os inibidores da poli-ADP-ribose polimerase (PARPi) são agora uma opção aprovada pela FDA para terapia de manutenção padrão para pacientes com PDAC metastático que têm mutações patogênicas da linha germinativa BRCA1/2, mas apenas cerca de 10 por cento dos pacientes com PDAC têm mutações patogênicas em genes de recombinação homóloga (HR). “Como resultado, a maioria dos pacientes perde esta estratégia de tratamento encorajadora”, diz o Dr. Lou.

Neste estudo, os Drs. Lou e seus colegas descobriram que a proteína METTL16 poderia ser um novo biomarcador para o tratamento com PARPi e que o PDAC com expressão aumentada de METTL16 poderia se beneficiar do tratamento com PARPi.

“METTL16 pertence a uma família de fatores que regulam a metilação do RNA, cuja função no reparo do DNA não é clara”, diz o Dr. “Descobrimos que a expressão de METTL16 se correlaciona com danos acumulados no DNA em um microarranjo PDAC.”

Ele diz que o METTL16 elevado pode levar a defeitos de reparo do DNA da HR, o que pode levar ao envelhecimento acelerado, doenças ou aumento do risco de câncer. “Nossa pesquisa mostrou que o METTL16 suprime o reparo do DNA através da interação com uma importante nuclease de reparo do DNA chamada MRE11.”

Lou e seus colegas descobriram que o METTL16 se ligou inesperadamente ao MRE11, não através da interação direta proteína-proteína, mas através do RNA. “Como o METTL16 é altamente expresso em um subconjunto de PDAC e inibe a FC, as células PDAC com alta expressão de METTL16 mostraram maior sensibilidade ao PARPi em modelos celulares e de camundongos, particularmente em combinação com gemcitabina”, diz o Dr.

Tomados em conjunto, estes resultados podem indicar que, além do PDAC com mutação BRCA1/2, o PDAC sem mutação BRCA1/2, mas com expressão aumentada de METTL16, poderia ser um alvo para o tratamento de PARPi.

“Além disso, a estratégia de tratamento da gencitabina em combinação com PARPi pode ser mais benéfica”, diz o Dr. Lou. Ele acredita que a detecção imunoquímica da expressão de METTL16 em tumores poderia eventualmente se tornar uma prática clínica de rotina para os pacientes antes de iniciar o tratamento.”

Dr. Lou diz que sua equipe descobriu inesperadamente que o METTL16 funciona no reparo do DNA independentemente de seu papel na modificação do RNA m6A. "Antes do nosso estudo, todos os documentos sobre METTL16 demonstraram seu papel na atividade celular dependendo da atividade da metiltransferase do RNA m6A. Em segundo lugar, demonstramos de forma impressionante um papel inibitório do RNA e das proteínas de ligação ao RNA no reparo do DNA." De acordo com o Dr. Lou, o papel do RNA na promoção do reparo do DNA tem sido investigado em vários estudos. Neste estudo, sua equipe mostrou que o RNA medeia a formação de um complexo inibitório (complexo METTL16-RNA-MRE11) na regulação do reparo do DNA, sugerindo que o RNA também pode ser um regulador negativo do reparo do DNA.

Fonte:

Clínica Mayo

Referência:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagoniza a ressecção final de DNA mediada por MRE11 e confere letalidade sintética à inibição de PARP no adenocarcinoma ductal pancreático. Câncer natural. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.