Marker genetic recent descoperit ar putea duce la un tratament precis pentru cancerul pancreatic

Marker genetic recent descoperit ar putea duce la un tratament precis pentru cancerul pancreatic

Cercetătorii de la Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center au identificat un marker genetic care ar putea duce la un tratament mai eficient și mai precis pentru adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC). Descoperirile cercetătorului sunt publicate în Nature Cancer.

Adenocarcinomul ductal pancreatic este unul dintre cele mai mortale tipuri de cancer.”

Dr. Zhenkun Lou, autor principal al lucrării

Potrivit Dr. Potrivit Dr. Lou, inhibitorii poli-ADP-ribozei polimerazei (PARPi) sunt acum o opțiune aprobată de FDA pentru terapia de întreținere standard pentru pacienții cu PDAC metastatic care au mutații patogene ale liniei germinale BRCA1/2, dar numai aproximativ 10% dintre pacienții cu PDAC au mutații patogene în genele recombinarii omoloage (HR). „Ca urmare, cei mai mulți pacienți ratează această strategie de tratament încurajatoare”, spune dr. Lou.

În acest studiu, dr. Lou și colegii săi au descoperit că proteina METTL16 ar putea fi un nou biomarker pentru tratamentul PARPi și că PDAC cu exprimare crescută a METTL16 ar putea beneficia de tratamentul PARPi.

„METTL16 aparține unei familii de factori care reglează metilarea ARN, a căror funcție în repararea ADN-ului este neclară”, spune dr. Lou. „Am descoperit că expresia METTL16 se corelează cu deteriorarea acumulată a ADN-ului într-un microarray PDAC.”

El spune că METTL16 crescut poate duce la defecte de reparare a ADN-ului HR, care pot duce la îmbătrânire accelerată, boli sau risc crescut de cancer. „Cercetarea noastră a arătat că METTL16 suprimă repararea ADN-ului prin interacțiunea cu o nuclează importantă de reparare a ADN-ului numită MRE11.”

Dr. Lou și colegii săi au descoperit că METTL16 s-a legat în mod neașteptat de MRE11 nu prin interacțiune directă proteină-la-proteină, ci prin ARN. „Deoarece METTL16 este foarte exprimat într-un subset de PDAC și inhibă HR, celulele PDAC cu expresie ridicată METTL16 au arătat o sensibilitate crescută la PARPi atât în ​​modelele de celule, cât și de șoarece, în special în combinație cu gemcitabină”, spune dr. Lou.

Luate împreună, aceste rezultate pot indica faptul că, în plus față de PDAC cu mutație BRCA1/2, PDAC fără mutație BRCA1/2, dar cu expresie crescută a METTL16 ar putea fi o țintă pentru tratamentul PARPi.

„În plus, strategia de tratament a gemcitabinei în combinație cu PARP poate fi mai benefică”, spune dr. Lou. El crede că detectarea imunochimică a expresiei METTL16 din tumori ar putea deveni în cele din urmă o practică clinică de rutină pentru pacienți înainte de a începe tratamentul.

Dr. Lou spune că echipa sa a descoperit în mod neașteptat că METTL16 funcționează în repararea ADN-ului independent de rolul său în modificarea m6A a ARN. „Înainte de studiul nostru, toate documentele despre METTL16 au demonstrat rolul său în activitatea celulară în funcție de activitatea metiltransferazei ARN m6A. În al doilea rând, am demonstrat în mod izbitor un rol inhibitor al proteinelor de legare a ARN și a ARN-ului în repararea ADN-ului”. Potrivit Dr. Potrivit Dr. Lou, rolul ARN-ului în promovarea reparării ADN-ului a fost investigat în mai multe studii. În acest studiu, echipa sa a arătat că ARN-ul mediază formarea unui complex inhibitor (complexul METTL16-ARN-MRE11) în reglarea reparării ADN-ului, sugerând că ARN-ul poate fi, de asemenea, un regulator negativ al reparării ADN-ului.

Sursă:

Clinica Mayo

Referinţă:

Zeng, X., şi colab. (2022) METTL16 antagonizează rezecția finală a ADN-ului mediată de MRE11 și conferă letalitate sintetică inhibării PARP în adenocarcinomul ductal pancreatic. Cancer natural. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.