Novo odkrit genetski marker bi lahko vodil do natančnega zdravljenja raka trebušne slinavke

Novo odkrit genetski marker bi lahko vodil do natančnega zdravljenja raka trebušne slinavke

Raziskovalci na Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center so identificirali genetski označevalec, ki bi lahko vodil do učinkovitejšega in natančnejšega zdravljenja duktalnega adenokarcinoma trebušne slinavke (PDAC). Ugotovitve raziskovalca so objavljene v Nature Cancer.

Duktalni adenokarcinom trebušne slinavke je eden najsmrtonosnejših rakov."

Dr. Zhenkun Lou, višji avtor knjige Paper

Po besedah ​​dr. Louja so zaviralci poli-ADP-riboze polimeraze (PARPi) zdaj odobrena možnost za standardno vzdrževalno terapijo za bolnike z metastatskim PDAC, ki imajo patogene mutacije BRCA1/2 zarodne linije, vendar ima le približno 10 odstotkov bolnikov s PDAC patogene mutacije v genih za homologno rekombinacijo (HR). »Posledično večina pacientov zamudi to spodbudno strategijo zdravljenja,« pravi dr. Lou.

V tej študiji so dr. Lou in njegovi kolegi so ugotovili, da bi lahko bil protein METTL16 nov biomarker za zdravljenje s PARPi in da bi lahko PDAC s povečanim izražanjem METTL16 koristil zdravljenje s PARPi.

"METTL16 spada v družino dejavnikov, ki uravnavajo metilacijo RNK, katerih funkcija pri popravljanju DNK ni jasna," pravi dr. Lou. "Ugotovili smo, da izražanje METTL16 korelira z akumulirano poškodbo DNK v mikromreži PDAC."

Pravi, da lahko povišan METTL16 povzroči napake pri popravljanju HR DNA, kar lahko privede do pospešenega staranja, bolezni ali povečanega tveganja za raka. "Naše raziskave so pokazale, da METTL16 zavira popravljanje DNK z interakcijo s pomembno nukleazo za popravilo DNK, imenovano MRE11."

Dr. Lou in njegovi kolegi so ugotovili, da se METTL16 nepričakovano veže na MRE11 ne prek neposredne interakcije protein-protein, ampak prek RNA. "Ker je METTL16 močno izražen v podskupini PDAC in zavira HR, so celice PDAC z visoko ekspresijo METTL16 pokazale povečano občutljivost na PARPi v celičnih in mišjih modelih, zlasti v kombinaciji z gemcitabinom," pravi dr. Lou.

Ti rezultati skupaj lahko kažejo, da bi lahko bil poleg PDAC z mutacijo BRCA1/2 tarča zdravljenja s PARPi tudi PDAC brez mutacije BRCA1/2, vendar s povečanim izražanjem METTL16.

"Poleg tega je lahko strategija zdravljenja gemcitabina v kombinaciji s PARPi bolj koristna," pravi dr. Lou. Verjame, da bi lahko imunokemično odkrivanje izražanja METTL16 iz tumorjev sčasoma postalo rutinska klinična praksa za bolnike pred začetkom zdravljenja.«

Dr. Lou pravi, da je njegova ekipa nepričakovano ugotovila, da METTL16 deluje pri popravljanju DNK neodvisno od njegove vloge pri modifikaciji RNK m6A. "Pred našo študijo so vsi dokumenti o METTL16 pokazali njegovo vlogo pri celični aktivnosti, odvisno od aktivnosti metiltransferaze RNA m6A. Drugič, osupljivo smo pokazali zaviralno vlogo RNA in proteinov, ki vežejo RNA, pri popravljanju DNA." Po besedah ​​dr. Po besedah ​​dr. Louja je bila vloga RNA pri pospeševanju popravljanja DNK raziskana v več študijah. V tej študiji je njegova ekipa pokazala, da RNA posreduje pri tvorbi inhibitornega kompleksa (kompleks METTL16-RNA-MRE11) pri regulaciji popravljanja DNA, kar kaže, da je lahko RNA tudi negativni regulator popravljanja DNA.

Vir:

Klinika Mayo

Referenca:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 antagonizira končno resekcijo DNA, posredovano z MRE11, in daje sintetično smrtnost inhibiciji PARP pri duktalnem adenokarcinomu trebušne slinavke. Naravni rak. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.